本发明涉及一种二苯基乙醇酸的制备方法，具体涉及一种以二苯甲酮为原料，在金属钠存在下与二氧化碳反应制备二苯基乙醇酸的方法。
背景技术：
二苯基乙醇酸是重要的有机合成中间体，是合成医药贝那替秦、曲司氯铵的重要原料。贝那替秦用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎、胃痉挛、胆石症等症,口服易吸收，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液的分泌，此外尚有安定的作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病患者，亦可用于胃肠蠕动亢进及膀胱刺激症患者。
曲司氯铵化学名称为氯化-3-二苯乙醇酰基去甲莨菪烷-8-螺-1-吡咯烷，是由德国Madaus AG开发的，主要用于治疗各种逼尿肌功能不稳定或逼尿肌功能亢进引起的尿频、尿急和尿失禁药物，九十年代在德国、瑞士、澳大利亚、法国等国家上市。其为新型强效抗毒覃碱类解痉药，通过阻滞受胆碱能神经支配器官上的毒覃碱受体而发挥抗乙酞胆碱作用，降低膀胧平滑肌紧张性、解除痉挛状态，显著增加最大膀胱容量、首次逼尿肌收缩时膀胱容量，有效减轻尿频、尿急以及尿失禁症状。在治疗剂量下，该药对毒荤碱受体的亲和力高于对烟碱受体的亲和力。在具有不自主逼尿肌收缩状态患者中进行的安慰剂对照排尿量研究显示：该药能增加患者第1次膀胧收缩后的最大膀胧压力和体积。曲司氯铵除用于治疗伴有急迫性尿失禁的膀胧过度活动症外，作为抗胆碱药物，还可有效治疗内脏平滑肌痉挛引起的绞痛如胃肠绞痛和胆绞痛，以及辅助治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和胆道疾病、尿路结石等症。与其他抗胆碱药物相比，其最大的优点是不进入中枢神经系统，没有中枢神经系统毒性。
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目前二苯基乙二醇酸的制备方法主要有这几种：
1、以苯偶酰为原料在强碱性条件下重排反应制备得到二苯基乙二醇酸（US2010/249451，W O2015/181837）；
2、以苯偶姻为原料在强碱性条件下重排反应制备得到二苯基乙二醇酸（Evans; Dehn Journal of the American Chemical Society, 1930,vol. 52, p. 3647；Robi nson, J. Michael；Journal of Organic Chemistry, 1991, vol. 56, #23 p. 6709-6712）；
3、以二苯甲酮为原料与二氧化碳反应制备得到二苯基乙二醇酸（Liu, Rui ; A ngewandte Chemi e-International Edition, 2012 , vol. 51,# 27p. 6709-6712、Silvestri, G.; Tetrahedron Letters, 1986, vol. 27, #29 p. 3429-3430、 Hou, Zhaomi n; Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, # 26 p. 6077-6084; Eisch, John J.; Journal of Organometallic Chemistry, 2007, vol. 692, #21p. 4647-4653）。
随着人类社会和经济的发展，能源消耗与日俱增，向大气中排放的二氧化碳也随之增加，给环境和人类生活带来不利的影响。同时，工业发展势必导致能源和基本化工资源的日益困乏与短缺。二氧化碳即是主要的温室气体，同时也是地球上分布最广，储量最丰富的碳资源。近年来，随着人们对二氧化碳研究的不断深入，将二氧化碳作为一种可再生碳资源，用于合成具有高附加值的化工产品逐渐成为研究热点。不论从环境保护的角度还是从资源利用的角度，二氧化碳的资源化利用都具有非常重要的意义。
第三种二苯基乙二醇酸的制备方法对于二氧化碳资源化利用非常重要，但是现在还远远达不到工业化的生产标准。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备二苯基乙二醇酸的新方法，该方法以二苯甲酮为原料与二氧化碳，在金属钠存在下进行反应，该方法不使用重金属或过度金属作为催化剂，原料廉价易得，环境友好，适宜工业化生产。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其步骤包括：
1）在惰性氛围下将金属钠打成钠沙，使钠的平均颗粒≤500μm；
2）保持惰性氛围下向1）中加入二苯甲酮，并加入氯苯，搅拌至金属钠溶解一半；
3）然后调整二氧化碳压力，升温反应，金属钠完全溶解后再继续在该温度和压力下反应2-4h。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于步骤1）中钠的平均颗粒≤300μm。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于步骤1）在甲苯或乙苯中打钠沙。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于金属钠和二苯甲酮的用量选自物质的量之比2-2.1:1。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于金属钠和二苯甲酮在20-60℃下反应。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述氯苯的用量选自二苯甲酮质量的0.01%-20%。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述二氧化碳的压力选自0.5-20MPa。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其特征在于步骤3）所述升温温度选自30-100℃。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，在进行反应时，金属钠的以平均粒度≤500μm，优选≤300μm，钠颗粒的平均粒度的下限通常为约5μm，优选10μm。具有所述平均粒度的碱金属颗粒可以通过借助分散装置（如汽轮搅拌机或反应混合泵）将熔融的钠分散在反应介质中而简单制得。通过将金属钠加入甲苯或二甲苯一种或两种溶剂中，加热混合物至高于碱金属熔点的温度并用高速汽轮搅拌机剧烈搅拌混合物而以合适的方式制备钠在溶剂中的分散体。在溶剂中分散钠时采用的温度通常≥95℃，例如95-200℃。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法，其反应完全后缓慢加水进行萃灭，分出有机相，水相用稀盐酸调解pH，然后用本领域熟知的方法进行提纯，比如萃取、重结晶、干燥，得到纯度高、外观好的二苯基乙醇酸。
本发明提供的二苯基乙二醇酸的制备方法优点为：
(a)原料使用温室气体CO2，将CO2回收利用转化为有用的产品，为温室气体的治理提供了一种经济的方法；
(b)在反应中加入氯苯能有效的避免副反应的发生；
(c)不使用重金属或过度金属作为催化剂，原料易得，易操作，适宜工业化生产。
具体实施例：
为了更清楚地说明本发明，下文中采取非限定性实施例进一步说明。
实施例1：二苯基乙二醇酸的制备
在惰性氛围下，室温将钠块（13.8g，0.6mol）悬浮到200g无水甲苯中，当温度升到100℃时，用高速汽轮搅拌机进行剧烈搅拌0.5-1h，产生主要粒度小于100μm的钠，将混合物冷却到30-35℃，将二苯甲酮（54.6g，0.3mol）加入到混合物中，并加入氯苯1.0g，在该温度下进行反应，当金属钠溶解一半时，密闭反应容器充入7MPa二氧化碳，在60℃反应直至金属完全溶解，然后再反应2-4h。待反应结束，反应釜自然冷却到室温，然后置于冰水浴中，冷却到0℃，缓慢放出二氧化碳，用10%稀盐酸调解溶液pH值为2，此时有大量固体析出，过滤，水洗，干燥后得白色或类白色晶体58.2g，HPLC含量98.5%。
在不同压力下和反应温度下的反应结果：
实施例2：二苯基乙二醇酸的制备
在惰性氛围下，室温将钠块（13.8g，0.6mol）悬浮到200g无水甲苯中，当温度升到100℃时，用叶片搅拌机进行剧烈搅拌0.5-1h，产生主要粒度1000μm左右的钠，将混合物冷却到30-35℃，将二苯甲酮（54.6g，0.3mol）加入到混合物中，并加入氯苯0.6g，在该温度下进行反应，当金属钠溶解一半时，密闭反应容器充入7MPa二氧化碳，在60℃反应直至金属完全溶解，然后再反应2-4h。待反应结束，反应釜自然冷却到室温，然后置于冰水浴中，冷却到0℃，缓慢放出二氧化碳，用10%稀盐酸调解溶液pH值为2，此时有大量固体析出，过滤，水洗，干燥后得白色或类白色晶体13.7g。
实施例3：二苯基乙二醇酸的制备
在惰性氛围下，室温将钠块（13.8g，0.6mol）悬浮到200g无水甲苯中，当温度升到100℃时，用高速汽轮搅拌机进行剧烈搅拌0.5-1h，产生主要粒度小于100μm的钠，将混合物冷却到30-35℃，将二苯甲酮（54.6g，0.3mol）加入到混合物中，在该温度下进行反应，当金属钠溶解一半时，密闭反应容器充入7MPa二氧化碳，在60℃反应直至金属完全溶解，然后再反应2-4h。待反应结束，反应釜自然冷却到室温，然后置于冰水浴中，冷却到0℃，缓慢放出二氧化碳，用10%稀盐酸调解溶液pH值为2，此时有大量固体析出，过滤，水洗，干燥后得白色或类白色晶体20.1g，HPLC纯度在98.5%。
实施例4：二苯基乙二醇酸的制备
在惰性氛围下，室温将钠块（13.8g，0.6mol）悬浮到200g无水甲苯中，当温度升到100℃时，用高速汽轮搅拌机进行剧烈搅拌0.5-1h，产生主要粒度小于100μm的钠，将混合物冷却到30-35℃，将二苯甲酮（54.6g，0.3mol）加入到混合物中，并加入氯苯1.0g，在该温度下进行反应，当金属钠溶解一半时，密闭反应容器充入7MPa二氧化碳，在60℃反应直至金属完全溶解，然后再反应2-4h。待反应结束，反应釜自然冷却到室温，然后置于冰水浴中，冷却到0℃，缓慢放出二氧化碳，用10%稀盐酸调解溶液pH值为2，此时有大量固体析出，过滤，水洗，干燥后得白色或类白色晶体58.2g，HPLC纯度在98.5%。