本申请属于药物合成技术领域。
背景技术：
草酸艾司西酞普兰，化学名为S(+)-1-(3-二甲氨基丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈草酸盐，由美国森林实验室（Forest Laboratories）公司和丹麦灵北（Lundbeck）公司联合开发，是西酞普兰的右旋体（左旋体无活性），其抗抑郁疗效优于西酞普兰，是目前抗抑郁的理想的首选药物之一，其结构式如下所示：
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该药于2002年3月首次在瑞士等欧美国家上市，于8月份获得FDA批准，用于重症抑郁的治疗和抑郁的维持治疗。草酸艾司西酞普兰是目前选择性最强的5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，对血清胺转运体具有很强的亲和力，具有起效快、服用剂量小、耐受性好、不良反应小、药物相互作用少等优点。
药品中所含杂质是影响药品质量的主要因素之一，特别是工艺杂质对原料药及其制剂的制备、工艺开发、稳定性考察以及生物等效性实验等方面均有着不可忽视的影响。因此，有机杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备合成研究，对草酸艾司西酞普兰原料药的合成工艺开发以及质量控制具有重要意义。
技术实现要素：
本申请的目的在于提供草酸艾司西酞普兰杂质：(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的一种制备方法，为定性、定量分析药品中杂质水平提供依据。
(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮化学结构式如下所示：
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本申请以艾司西酞普兰为原料，首先，化合物Ⅰ（艾司西酞普兰）进行还原反应，还原后得到中间体Ⅱ；其次，该中间体Ⅱ与二甲氨基丙基镁氯反应，得到中间体Ⅲ；最后，中间体Ⅲ经过氧化反应，得到目标化合物(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮，本制备方法具有反应条件温和、收率相当、纯度较高等优点。
反应方程式如下所示：
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本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，步骤一中用到的还原试剂为SnCl2/HCl、氢化铝锂或二异丙基氢化铝锂，投料量为艾司西酞普兰的2~3倍当量；还原反应温度控制在0~50℃，优选温度0~30℃。
本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，步骤二中的化合物Ⅳ可由下述制备方法制得；化合物Ⅴ在碱性条件下反应，得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ在引发剂存在下与Mg发生格氏反应，最后得到化合物Ⅳ：
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本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，步骤a所用碱性试剂可为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，，步骤b所用引发剂可为碘单质、1,2-二溴乙烷、二溴甲烷、1,3-二氯乙烷中的一种或几种。
本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，步骤a和b所用溶剂可为无水乙醚或四氢呋喃。
本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，步骤二反应溶剂可为四氢呋喃或无水乙醚。
本申请所提供的草酸艾司西酞普兰杂质(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮的制备方法中，步骤三中氧化试剂可为戴斯-马汀试剂、重铬酸钾、高锰酸钾或过氧化氢中的一种，其用量为化合物Ⅲ的2~5当量。
本申请的有益效果在于公开了一种草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法，它的有效制备、考察为定性、定量分析药品草酸艾司西酞普兰中的杂质水平提供了充足合格的对照品，对提高药品质量有着重大的意义。
本申请所涉及的原料和试剂均市售可得。
具体实施实例
以下实例对本申请进行更详细的描述，但不作为对本申请的限制。
实施例1
向100 mL三口瓶中依次加入5.0g艾司西酞普兰，50 ml二氯甲烷，室温搅拌，缓慢通入当量的HCl，加入5.2 g氯化亚锡，室温反应，TLC监控反应完全。停止反应，萃取，收集有机相，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，得到中间体Ⅱ，为淡黄色油状物4.0 g，收率为80%。
实施例2
向100 mL三口瓶中加入3.0g中间体Ⅱ，9ml无水四氢呋喃，滴加1mol/L的化合物Ⅳ四氢呋喃溶液1ml，室温反应，TLC监控反应完全。饱和氯化铵溶液淬灭，过滤得澄清反应液，将其旋干，加入二氯甲烷和水，萃取，收集有机相，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，得到中间体Ⅲ，为淡黄色油状物质2.6g，收率70%。
实施例3
向50 mL三口瓶中加入2.0g中间体Ⅲ，20ml乙酸乙酯，分批加入戴斯马汀试剂2.5 g，室温反应，TLC监控反应完全。饱和亚硫酸钠溶液淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为碱性，萃取，收集有机相，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，得到目标化合物(R)-4-(二甲氨基)-1-(1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-丁基-1-酮，为淡黄色固体1.7g，收率85%。
实施例4
向250 mL三口瓶中加入10.0g中间体Ⅴ，100ml无水乙醚，12.8g三乙胺，室温反应，TLC监控反应完全。加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌，无水乙醚萃取，收集有机相，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋蒸除去有机溶剂，得到中间体Ⅵ，为无色油状物6.4g，收率83%。
实施例5
氮气保护无水无氧条件下，向100 mL三口瓶中加入0.48g镁条， 10ml无水四氢呋喃，缓慢加入1ml的中间体Ⅵ/四氢呋喃溶液（2.0g中间体Ⅵ溶解于10ml无水四氢呋喃中），加入2粒碘单质，0.2ml1,2-二溴乙烷，加入9ml的中间体Ⅵ/四氢呋喃溶液（2.0g中间体Ⅵ溶解于10ml无水四氢呋喃中），回流反应完全，得到浓度为1mol/L的化合物Ⅳ/四氢呋喃溶液，直接投入下一步反应。