本发明涉及药物领域，具体涉及一种葛根素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
在正常生理钟，人体原尿中的葡萄糖可以被肾脏sglt2和sglt1重吸收，其中sglt2负责90％的重吸收，因此抑制sglt2可以引起尿糖，降低血糖，这对糖尿病血糖水平的控制是十分有利的。钠-葡萄糖协同转运体2(sodium-glucosecotransporter2，sglt2)是一个新型的糖尿病治疗靶点，sglt2抑制剂主要通过抑制大部分葡萄糖在肾近端小管的重吸收，使血液中的葡萄糖排出体外，从而控制血糖水平。
从自然界最早分离出的sglt2/sglt1抑制剂是根皮苷，具有微弱的可以抑制sglt2/sglt1的作用；然口服后易被肠道内的糖苷酶水解失活，吸收率低，降血糖作用弱，而后发现的具有氧苷结构的化合物都易被糖苷酶水解，即使体外活性很好也难以上市。
sglt2抑制剂构效关系研究经验的积累，bms制药公司的研究人员将研究方向转移到代谢稳定性更好的c-糖苷sglt2抑制剂上，并催生了dapagliflozin(达格列净)的问世。它对hsglt2的ic50为1.1nm，对sglt1的选择性达1200倍，是一种高效价、高选择性的sglt2抑制剂(weimeng，brucea，ellsworth，etal.discoveryofdapagliflozin：apotent，selectiverenalsodium-dependentglucosecotransporter2(sglt2)inhibitorforthetreatmentoftype2diabetes.j.med.chem.，2008，51(5)，1145-1149.)。2012年12月14日，dapagliflozin以商品名forxiga率先在欧盟成功上市，2014年1月8日，dapagliflozin获得美国食品和药物监督管理局的批准在美国上市。
化合物dapagliflozin的问世引导sglt2抑制剂的研发进入了全新的发展，研究人员相继研发了化合物canagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin、ipragliflozin、tofogliflozin、sotagliflozin、luseogliflozin等高效价、高选择性的sglt2抑制剂。
葛根素具有与已经上市的和其他在研的新型降糖药sglt2抑制剂极其相似的化学结构c-芳基-β-d-葡萄糖苷，理论上应具有抑制sglt1和sglt2的潜在药理作用，它是由豆科植物野葛或者甘葛藤的干燥根的提取物，化学名为4’，7-二羟基-8-β-d-葡萄糖基异黄酮。白玉蓉等发现用葛根素治疗高血压患者时会导致患者出现尿糖现象，这一现象与抑制sglt2促进尿糖的药理作用相一致。国外学者发现口服或者静脉注射的葛根素会在肾脏大量富集，并预测葛根素与根皮苷phlorizin一样能够抑制sglt2，降低血糖水平。因此可将葛根素作为新型结构的sglt2抑制剂的先导化合物，对葛根素结构进行化学修饰，增强其脂溶性和分子柔性，这对抑制sglt2是有利的。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种葛根素衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种葛根素衍生物，其结构式如下：
其中，c-4位为羰基或亚甲基，c-2和c-3之间为碳碳双键或单键，r1和r2为氢原子、c1-c12的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢。
优选地，r1、r2分别为氢、烷基、烷氧基、芳基；但不同时为氢，c-4为羰基，c-2和c-3之间为碳碳双键。
优选地，c-4位为羰基，c-2和c-3之间为单键，r1和r2可为氢原子、c1-c6的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢，其制备方法为：将葛根素溶于溶剂中，在0℃至35℃下采用氢气，甲酸，甲酸铵，环己烯等为氢源，钯碳、铂碳等为催化剂进行催化氢化反应，并将反应产物溶于烷基化溶剂中在0-70℃下进行烷基化反应。
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯等溶剂，所述烷基化溶剂采用n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或二甲基亚砜；烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。
优选地，c-4为亚甲基，c-2和c-3之间为碳碳双键，r1和r2为氢原子、c1-c6的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢，其制备方法为将4’，7-oh保护的葛根素衍生物的糖环的4个羟基保护后，采用锌汞齐试剂、三氟化硼乙醚/三乙基硅烷体系等还原葛根素的c-4位羰基，然后采用alcl3、tmsi等试剂去保护，并将反应产物溶于烷基化溶剂中在0℃至70℃进行烷基化反应；
烷基化反应溶剂采用n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜；烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。
优选地，c-4为亚甲基，c-2和c-3之间为单键，r1和r2可为氢原子、c1-c12的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢，其制备方法为：采用葛根素溶解在溶剂中，采用氢气、甲酸、甲酸铵、环己烯等为氢源，氢氧化钯，钯碳等为催化剂，在35℃至100℃进行催化氢化反应6-72h，然后将反应产物溶于烷基化溶剂中在0-70℃下进行烷基化反应；烷基化溶剂采用n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或二甲基亚砜；烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。上述的葛根素衍生物可作为钠-葡萄糖协同转运体2和钠-葡萄糖协同转运体1的活性抑制剂，其中其可以以葛根素衍生物或其制药中允许的络合物和前体酯的形式存在。
本发明具有以下有益效果：
通过对葛根素4’，7-oh和碳氧双键及碳碳双键进行烷基化、催化氢化改变其脂溶性和分子柔性，制备了一系列具有抑制sglt2和sglt1的化合物，其或其在制药中允许的络合物和前体酯，以及含有该化合物作为有效成分的药物，可用作糖尿病及其并发症以及抗肥胖病的治疗和预防。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种葛根素衍生物，其结构式如下：
其中，c-4位为羰基或亚甲基，c-2和c-3之间为碳碳双键或单键，r1和r2为氢原子、c1-c12的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢
当r1、r2分别为氢、烷基、烷氧基、芳基、但不同时为氢，c-4为羰基，c-2和c-3之间为碳碳双键，主要以卤代烷为烷化试剂，其制备工艺路线如下：
该工艺控制的温度在10℃-70℃，所采用的溶剂可为n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜以及与烷化试剂相对应的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。
当c-4位为羰基，c-2和c-3之间为单键，r1和r2可为氢原子、c1-c12的烷基、烷氧基和芳基，但不同时为氢，其制备工艺如下：
该工艺首先控制的温度在0℃至70℃为反应温度进行催化氢化还原反应，采用甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯等溶剂，采用氢气，甲酸，甲酸铵，环己烯等为氢源；采用钯碳、铂碳等为催化剂；而后进行烷基化反应，溶剂采用n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜；烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。该类化合物的合成工艺也可以先烷基化，再进行催化氢化还原。
当c-4为亚甲基，c-2和c-3之间为碳碳双键，r1和r2可为氢原子、c1-c12的烷基、烷氧基和芳基，但不同时为氢，其制备工艺如下：
该工艺首先将4’，7-oh保护的葛根素衍生物的糖环的4个羟基保护后，采用锌汞齐试剂/三氟化硼乙醚和三乙基硅烷体系等还原羰基，采用alcl3、tmsi等试剂去保护。
其中取代的葛根素衍生物的烷基化反应溶剂采用n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜；烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。
当c-4为亚甲基，c-2和c-3之间为单键，r1和r2可为氢原子、c1-c12的烷基、烷氧基和芳基，但不同时为氢时，其制备工艺如下：
该工艺采用氢气，甲酸，甲酸铵，环己烯等为氢源；采用氢氧化钯，钯碳等为催化剂；采用35℃至100℃为反应温度；反应时间为6-72h；烷基化反应溶剂采用n，n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜；烷基化试剂采用碘甲烷、碘乙烷/硫酸二乙酯、1-碘代丙烷、2-碘代丙烷、1-碘代正丁基、2-碘代-2-甲基丙烷、溴代戊烷、溴代己烷、溴代庚烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、氯甲基甲醚、溴化苄或取代的溴化苄以及其他芳香基团。
实施例1
4’，7-二乙基葛根素的制备如下
将依次将葛根素2.0g(4.8mmol)、dmf10ml、硫酸二乙酯0.88g(5.8mmol)和无水碳酸钾0.40g(2.9mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，室温搅拌反应4h后，tlc显示反应完全。将体系直接置于硅胶柱用异丙醇/二氯甲烷＝1/10为展开剂分离纯化，减压蒸除溶剂，得到白色粉末，产率为91％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：8.43(d，j＝10.4hz，1h)，8.08(d，j＝8.8hz，1h)，7.49-7.53(m，2h)，7.22(dd，j＝11.2hz，7.2hz，1h)，6.96(dd，j＝8.8hz，2.4hz，2h)，4.85-4.96(m，2h)，4.75-4.83(m，2h)，4.38-4.21(m，1h)，4.13-4.22(m，3h)，4.01-4.11(m，3h)，3.71-3.78(m，1h)，3.37(m，1h)，3.09-3.29(m，3h)，1.31-1.39(m，6h)。
4’-正丙基基-7-甲基葛根素的制备如下
将依次将葛根素2.0g(4.8mmol)、dmf10ml1-碘代正丙烷0.85g(5.0mmol)和无水碳酸钾0.40g(2.9mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，室温搅拌反应4h后，tlc显示反应完全。后加入碘甲烷1.23g(8.7mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.7mmol)室温下反应12h。tlc显示反应完全后，将体系直接置于硅胶柱用异丙醇/二氯甲烷＝1/10为展开剂分离纯化，减压蒸除溶剂，得到白色粉末，产率为85％。
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：8.43(d，j＝8.8hz，1h)，8.07(d，j＝10.2hz，1h)，7.18-7.22(m，2h)，6.97(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，6.86(dd，j＝8.8hz，2.4hz，2h)，4.86-5.00(m，2h)，4.77-4.85(m，2h)，4.14-4.44(m，1h)，4.01-4.15(m，3h)，3.78(s，3h)，3.68-3.75(m，1h)，3.29-3.40(m，1h)，3.12-3.29(m，3h)，3.09-3.12(m，1h)，1.76(sext，7.2hz)，1.03(t，3h)。
将依次将葛根素2.0g(4.8mmol)、甲醇20ml和氢氧化钯0.40g加入到100ml的圆底烧瓶中，以氢气作为氢源在室温下密闭搅拌反应4h后，tlc显示反应完全。将体系直接置于硅胶柱用乙酸乙酯为展开剂分离纯化，减压蒸除溶剂，得到白色粉末，产率为95％。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：9.23(s，1h)，8.44(s，1h)，7.10(dd，j＝5.6hz，2.0hz，2h)，6.81(t，j＝7.2hz，1h)，6.69(dd，j＝6.4hz，2.0hz，2h)，6.30(dd，j＝5.6hz，8.4hz)，4.84(s，1h)，4.80(s，1h)，4.64(dd，j＝9.6hz，4.4hz，1h)，4.20(s，1h)，3.81-3.86(m，2h)，3.64(d，j＝11.2hz，1h)，3.46(d，j＝10.8hz，1h)，2.97-3.06(m，3h)，2.82-2.86(m，1h)，2.75-2.85(m，1h)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。