一种格列吡嗪的制备方法与流程

本发明涉及一种格列吡嗪的制备方法，属医药技术领域。

背景技术：

格列吡嗪由辉瑞公司首先生产上市，为第二代磺脲类口服降血糖药，主要是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌；并有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；同时可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，对血管病变可能有一定的防治作用。

目前已知的格列吡嗪合成方法十分有限，大部分是以化合物i为中间体来制备的：

1、化合物i与环己基异氰酸酯反应得到格列吡嗪，参见indianpat.2013mu02742、indianpat.appl.,2002mu00866、jpn.kokaitokkyokoho,2009013121。这种方法最大的缺点是环己基异氰酸酯毒性大，对环境不友好，对操作人员伤害较大。

2、化合物i与高活性的环己胺酰胺化合物反应，去除离去基团后得到格列吡嗪，参见wo2001005354、ep0149592。

3、化合物i与氯甲酸乙酯反应后再与环己胺发生胺解反应得到格列吡嗪，参见indianpat.2007ko00444。

上述方法都存在原子经济性差、引入其他杂质的缺点，需要增加额外的分离纯化操作，导致产物成本升高。

技术实现要素：

本发明的目的是提供了一种环境友好、高效易行的格列吡嗪制备方法。

本发明的技术方案是一种格列吡嗪的制备方法，其特征在于以化合物i为原料，分两步进行：化合物i中的磺酰胺基先经氯代后，再在催化剂作用下与环己胺、一氧化碳反应得到格列吡嗪（化合物iii）：

根据本发明，化合物i在碱性溶液中发生氯代反应，所用氯代试剂为次氯酸钠，碱性溶液选自氢氧化钠水溶液。

根据本发明，化合物ii在铁催化剂参与下，与一氧化碳和环己胺反应制备格列吡嗪，反应所用溶剂选自甲苯、甲醇、四氢呋喃、乙醇中的一种，优选甲醇。

根据本发明，所述铁催化剂可以是铁盐，也可以是铁与配体（如：氧配体、烯基配体）组成的配合物，选自fecl3、fe(co)3(cot)、fe(acac)3、fe(acac)2，优选fe(acac)3；所述催化剂用量为化合物ii摩尔量的0.01~1.0%，优选0.1~0.5%。

根据本发明，优选的，所述一氧化碳可用商品化气体，无需特殊处理，气体的纯度优选但不限于＞98%。

根据本发明，优选的，反应过程co气体的压力通常为0~1.0mpa，优选0~0.2mpa。

根据本发明，第二步反应物优选的投料摩尔比为，化合物ii：环己胺=1.0：1.0~1.5。

根据本发明，第二步反应的反应温度优选20~30^oc，反应时间为6h-10h。

本发明的有益效果是提供了一种简单易行的格列吡嗪的制备方法，和现有技术比，本发明具有以下优势：

本发明所涉及的反应环境友好，反应本身或者其他原料的合成过程不需要使用毒性较大的物质；本发明涉及的反应操作简单，不需要高温反应，也不需要高压力的一氧化碳反应气氛，催化剂的用量可以降到0.5%以下，反应成本较低。

具体实施方式：

为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。

实施例1式ii化合物的制备

在反应瓶中加入式i化合物64.0g（200mmol），乙醇160ml，加入30%氢氧化钠溶液29.4g（220mmol），加毕冰浴冷却降温至0^oc。控温0~5^oc，滴加次氯酸钠溶液（含氯10%）74.6g（210mmol），加毕，0~5^oc搅拌反应30min。过滤，滤饼用10ml乙醇洗涤,40~50^oc鼓风干燥得到式ii化合物64.1g，收率85%。

实施例2式ii化合物的制备

在反应瓶中加入式i化合物64.0g（200mmol），甲醇160ml，加入30%氢氧化钠溶液29.4g（220mmol），加毕冰浴冷却降温至0^oc。控温0~5^oc，滴加次氯酸钠溶液（含氯10%）74.6g（210mmol），加毕，0~5^oc搅拌反应30min。过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤,40~50^oc鼓风干燥得到式ii化合物57.3g，收率76%。

实施例3格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应8h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.75g，hplc法测定含量98.7%，收率84%。

实施例4格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物11.3g（30mmol），甲醇60ml，环己胺3.86g（39mmol），fe(acac)31.1mg（0.003mmol，0.01%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。取样，hplc检测，面积归一化法计算产物为31%。

实施例5格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)33.5mg（0.01mmol，0.1%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.29g，hplc法测定含量97.5%，收率74%。

实施例6格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)317.6mg（0.05mmol，0.5%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应6h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.79g，hplc法测定含量98.8%，收率85%。

实施例7格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)335.3mg（0.1mmol，1.0%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应4h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.78g，hplc法测定含量98.6%，收率85%。

实施例8格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，随后体系加压至0.2mpa，保温20~30^oc搅拌反应5h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.70g，hplc法测定含量98.8%，收率83%。

实施例9格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa,随后通入co气体至常压，重复3次，随后体系加压至1.0mpa，保温20~30^oc搅拌反应4h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.79g，hplc法测定含量98.9%，收率85%。

实施例10格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fecl316.2mg（0.1mmol，1.0%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。取样，hplc检测，面积归一化法计算产物为12%。

实施例11格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(co)3(cot)12.2mg（0.05mmol，0.5%，注：cot=环辛四烯），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。取样，hplc检测，面积归一化法计算产物为38%。

实施例12格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)28.0mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。取样，hplc检测，面积归一化法计算产物为27%。

实施例13格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲苯20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。取样，hplc检测，面积归一化法计算产物为14%。

实施例14格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），四氢呋喃20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应10h。取样，hplc检测，面积归一化法计算产物为8%。

实施例15格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），乙醇20ml，环己胺1.29g（13mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应8h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.25g，hplc法测定含量97.2%，收率73%。

实施例16格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.0g（10mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应8h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.21g，hplc法测定含量95.3%，收率72%。

实施例17格列吡嗪的制备

在反应瓶中依次加入式ii化合物3.77g（10mmol），甲醇20ml，环己胺1.49g（15mmol），fe(acac)310.6mg（0.03mmol，0.3%），将体系抽真空至-0.098mpa，随后通入co气体至常压，重复3次，保温20~30^oc搅拌反应8h。反应完成后，加入30ml水稀释，用2n盐酸调ph=3~4，过滤，滤饼水洗10ml*2次，70~80^oc鼓风干燥得格列吡嗪3.70g，hplc法测定含量98.9%，收率83%。