本发明涉及含氘化合物的合成技术领域，特别是涉及一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法。
背景技术：
氘(deuterium)作为氢(h)的一种稳定的同位素在一般情况下具有非常低的毒性。由于氘原子比氢原子重一倍，碳氘键(c—d)比碳氢键(c—h)的振动零点能要低，也就是说碳氘键比碳氢键更稳定，它们的一级动力学的同位素效应在37℃时大约为9倍(kh/kd＝9)。氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期，从而降低治疗剂量以便提高药物的药代动力学，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的。
氘代甲基近年来在药物研发中发挥着重要的作用。2017年4月，fda批准了首个含氘代药物、也是首个含氘代甲基的药物，即梯瓦的氘代丁苯那嗪(商品名austedo)，用于治疗亨廷顿舞蹈病，标志着氘代药物时代的到来。
甲基吲哚类化合物在药物分子中发挥着重要的作用，比如上市的三代egfr抑制剂azd9291中就含有甲基吲哚合成子。用氘代甲基吲哚替换甲基吲哚，比如常州润诺生物科技有限公司开发的新药氘代后的azd9291，增加了药物的半衰期，同时提高了药效。
目前关于n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法只有一种，就是利用氘代碘甲烷作为氘代试剂，碱性条件下和吲哚反应生成目标产物。而氘代碘甲烷试剂有以下缺点：价格昂贵、毒性大、易挥发、需要低温保存，给实验操作造成了困难，不利于工业放大化生产。
基于上述原因，有必要提供一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，降低实验操作难度，利于工业放大化生产。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是提供一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，操作简单，反应条件温和，可工业放大化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应式如下：
式ⅰ所示化合物与式ⅱ所示化合物在有机溶剂中，碱存在条件下，搅拌反应，合成得到式ⅲ所示n-氘代甲基吲哚类化合物；
所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、dmf和dmso中的任意一种或者几种的组合；
所述碱为有机碱或无机碱；
式ⅰ中取代基r1为任意取代基；
式ⅱ中取代基r2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。
本发明合成方法中使用的碱可以是有机碱或无机碱。所述有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、dmpu(n,n-二甲基丙烯基脲)和dbu(二氮杂二环)中的任一种或几种组合。所述无机碱为碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属氢化物中的任一种或几种组合。使用的碱优选强碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、nah等。
式ⅰ中取代基r1为任意取代基，例如取代基r1可以任选自以下取代基中的任一种：h、氘、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、氰基、酯基、硝基、卤素、芳基、杂芳基等。
式ⅱ中取代基r2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。例如可以是苯基或取代的苯基，含n、o、s原子中任一个或几个的芳香杂环及取代的芳香杂环，烷基或取代的烷基(如甲基、三氟甲基等)。
式ⅰ所示化合物与式ⅱ所示化合物的摩尔比为：式ⅰ所示化合物∶式ⅱ所示化合物＝1∶(1～1.2)。优选为：式ⅰ所示化合物∶式ⅱ所示化合物＝1∶1.1。在该摩尔比条件下，式ⅰ所示化合物基本完全反应，利于后处理得到纯度较高的式ⅲ所示n-氘代甲基吲哚类化合物。
反应温度可以在0～120℃。优选控制为0～25℃，常温反应，反应条件温和，产生的杂质少。
所述碱的用量为式ⅰ所示化合物的摩尔数的1.0～100倍。即碱的用量为1.0～100当量。优选3.0当量。在该条件下反应物反应彻底。
反应时间为0.1～48h。优选12～20h，更优选为18h。在该条件下，反应彻底，副反应少。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，式ⅰ所示的吲哚或取代吲哚化合物与式ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯在碱存在条件下，反应合成得到式ⅲ所示的n-氘代甲基吲哚类化合物，反应条件温和，操作难度低，容易工业放大化生产。氘代试剂式ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯，具有廉价、低毒、容易储存的特点，因此本发明的合成方法成本低，操作简单，利于工业放大化生产。本发明提供的n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应物反应彻底，副反应少，产物收率高，后处理简单。
具体实施方式
n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法，反应式为：
具体操作如下：
将式ⅰ化合物溶解到有机溶剂中，配制成溶液a，溶液a中式ⅰ化合物的浓度可以为0.05～1.0mol/l，最佳浓度为0.25mol/l；
在空气环境下或者惰性气体保护环境下，溶液a温度可以为0～120℃之间，优选在温度范围为0～25℃，即室温条件下，将碱加入到溶液a中，碱的用量为1.0～100当量，优选用量为3.0当量；
之后再向溶液a中滴加式ⅱ化合物的有机溶剂溶液；
滴加完毕后，反应0.1～48h，优选12-20h，最佳18h，反应得到式ⅲ所示的目标产物n-氘代甲基吲哚类化合物。
上述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、dmf和dmso中的任意一种或者几种的组合。
反应结束后，进行后处理。后处理过程为：向反应体系中加入有机溶剂，此时的有机溶剂可以为石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，优选为v石油醚/v乙酸乙酯＝10/1的混合有机溶剂；加入有机溶剂后，过滤，收集滤液，浓缩，用有机溶剂溶解，然后饱和氯化铵溶液或饱和食盐水洗三次，之后有机相用无水硫酸钠干燥，之后浓缩得到产物n-氘代甲基吲哚类化合物。
式ⅰ中取代基r1为任意取代基，例如取代基r1可以任选自以下取代基中的任一种：h、氘、烷基、烷氧基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、氰基、酯基、硝基、卤素、芳基、杂芳基等。烷基可以是c1-6的烷基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基等；取代烷基即取代基取代的烷基，例如三氟甲基等；卤素包括氟代、溴代、氯代和碘代等取代基；芳基例如可以是苯基、取代苯基(如甲苯基、卤代苯基)等。
式ⅱ中取代基r2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。例如可以是苯基或取代的苯基(如甲苯基、卤代苯基)，含n、o、s原子中任一个或几个的芳香杂环及取代的芳香杂环，c1-6的烷基或取代的烷基(如甲基、三氟甲基等)。
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
制备目标化合物ⅲ-1：
将65.3g吲哚溶解到500ml乙腈中，室温下加入naoh67.2g，随后缓慢滴入116g式ⅱ-1(tsocd3)的500ml乙腈溶液，室温搅拌过夜。lc监测反应完全后，加入体积比石油醚/乙酸乙酯＝10/1的混合溶剂1000ml，过滤，滤液浓缩后用1000ml体积比石油醚/乙酸乙酯＝5/1的混合溶剂溶解，饱和食盐水洗涤，有机相经干燥后浓缩得到纯度>95％，氘代率>99.5％的化合物n-氘代甲基吲哚。核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ＝7.62(d,j＝9.2hz,1h),7.31(dd,j＝8.2hz,0.8hz1h),7.23-7.19(m,1h),7.12-7.08(m,1h),7.02(d,j＝3.1hz,1h),6.48(dd,j＝3.1hz,0.7hz,1h)。
参照以上实施例，合成了一系列化合物。具体见表1-表3。
表1
注：反应体系用溶剂是指溶解式ⅰ化合物和式ⅱ化合物所用的有机溶剂。
表2
表3
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。