本发明属化工和化学医药领域，具体涉及一种替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑精制的方法。
背景技术：
替米沙坦由德国boehringeringelheim公司开发，是治疗高血压的血管紧张素ⅱ受体抑制剂。因其降压作用显著、耐受性好，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一。于1999年2月首次在美国上市，商品名为micardis(美卡素)，随后在德国、英国等许多国家上市。替米沙坦化学名为4′-[(1,4′-二甲基-2′-丙基[2,6′-双-1h-苯并咪唑]-1′-甲基][1,1′-联苯基]-2-羧酸，其结构式如下：
目前，有关替米沙坦的合成路线有多种，其中本发明所述关键中间体涉及到的路线为化合物(ⅵ)3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯经环合水解一步制备了化合物(ⅰ)2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》中公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，与正丁酰氯在氯苯下进行酰基化生成3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯，然后与发烟硝酸/硫酸进行混酸硝化，经加氢还原，在醋酸介质中加热环合、氢氧化钠水解得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。
经过多次实验发现，按照此方法合成，得不到纯的化合物(ⅰ)，同时生成一个式(ⅲ)杂质，化学名称为：3-甲基-4-丁脒苯甲酸，难以精制，影响产品替米沙坦产品的质量，式(ⅲ)杂质结构式经确认如下：
2010年hanseimami申请的专利(wo2010149360)报道了以廉价的邻甲基苯胺为起始原料，通过正丁酰氯酰基化、hbr/h2o2体系溴化、钯催化引入氰基、nano3/h2so4混酸硝化、铁粉/冰醋酸体系还原关环、浓盐酸水解反应合成化合物(ⅰ)。该路线起始原料邻甲基苯胺价格便宜、路线较短，但该方法有缺点，导入氰基需要使用到亚铁氰化钾剧毒品，且溶剂dmf回收困难，后处理繁琐。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术中存在的缺点，提供一种替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的精制方法，来将式(ⅲ)杂质去掉。具体的技术方案如下：
将化合物(ⅰ)粗品在无机碱存在下，加入醇类和烷类有机溶剂，在温度10～80℃下搅拌，加入酸性水溶液进行ph调节，然后将化合物(ⅰ)粗品溶液抽滤，对滤饼进行减压真空干燥，得到高纯度化合物(ⅰ)。
本发明所述的化合物(ⅰ)粗品可采用现有技术，如按照上述陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》一文中公开的化合物(ⅰ)粗品的合成路线，即：化合物(ⅵ)经环合水解一步制备了化合物(ⅰ)，但是未经处理的化合物(ⅰ)粗品中含有10-15wt％的杂质化合物(ⅲ)。合成路线如下：
所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，一水合氢氧化锂，碳酸钠或质量百分数18％氨水；优选为质量百分数为50％氢氧化钠水溶液和质量百分数为18％氨水。
所述的醇类有机溶剂为甲醇或乙醇；烷类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选有机溶剂组合为乙醇/二氯甲烷体系。
所述的有机溶剂体积用量为化合物(ⅰ)质量(ml/g)的3～20倍。
所述的有机溶剂体积用量优选为化合物(ⅰ)质量(ml/g)的5～10倍。
所述的反应温度为10～80℃，优选温度为30～70℃。
所述的酸性水溶液为盐酸水溶液或冰乙酸水溶液，优选质量百分数为18％的盐酸水溶液和质量百分数为75％的冰乙酸水溶液。
所述的ph范围为1～8，优选ph范围为6～7。
本发明所述精制化合物(ⅰ)的操作过程大致如下：向化合物(ⅰ)粗品加入醇类和烷类有机溶剂，待搅拌溶解后加入无机碱，升温反应，控制温度在30～70℃，缓慢滴加酸性溶液，ph调节6～7，抽滤得滤饼，对滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体，即为高纯度化合物(ⅰ)。
与现有技术相比，本发明具有的优点：精制效果好，精制目标产物收率和纯度高，从而保证了成品替米沙坦的质量；精制过程用到的溶剂普通，有利于回收，极大的简化了工业化操作，使其适合工业化大生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
实施例1
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入甲醇60ml,搅拌加速溶解，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.3.g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为98.0％，收率86.5％。
实施例2
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入乙醇60ml，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.5g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为98.2％，收率87.4％。
实施例3
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入甲醇60ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.6g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为99.3％，收率88.2％。
实施例4
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入乙醇60ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体18.1g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为99.9％，收率90.2％。
实施例5
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入乙醇60ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将质量百分数为18％氨水缓慢滴加至反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.9g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为99.6％，收率89.3％。
实施例6
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入乙醇60ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将质量百分数为18％氨水缓慢滴加至反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为75％冰乙酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.5g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为17.5％，收率87.2％。
实施例7
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入乙醇60ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为75％冰乙酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.2g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为99.6％，收率86.1％。
实施例8
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入乙醇100ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将质量百分数为18％氨水缓慢滴加至反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为75％冰乙酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.1g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为99.5％，收率85.2％。
实施例9
将化合物(ⅰ)粗品20.0g加入至250ml四口反应瓶中，并加入甲醇100ml和二氯甲烷20ml，搅拌，将质量百分数为18％氨水缓慢滴加至反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为75％冰乙酸水溶液，调节ph6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.6g，即为高纯度化合物(ⅰ)，纯度为99.7％，收率88.2％。