本发明涉及药物领域，具体涉及一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。
背景技术：
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，肝癌的临床特点：由于起病无明显症状，往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10％-15％具有根治性手术的机会。不能手术的晚期肝癌预后很差,自症状发作后单纯支持性治疗的中位生存期仅3～4个月左右。
对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate,1)化学名称为4-(4-{3-[3-(三氟甲基)-4-氯苯基]脲基}苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺,是由onyx公司和拜耳公司联合研制的口服分子靶向抗肿瘤药。2006年该药在美国率先上市,2009年在中国获得进口片剂注册,商品名为nexavar(多吉美),临床上用于晚期肾癌和无法手术的肝癌的治疗。该药是第一个也是唯一获得fda批准可以延长无法手术的肝癌患者总体生存期的口服药物,它还是第一个获准用于晚期肾癌的多激酶抑制剂,可以延长患者的无进展生存期。研究表明,索拉非尼是一种选择性的多激酶抑制剂,对braf、raf-1、vegfr-2、vegfr-3、pdgfr-β、flt-3和c-kit均具有显著抑制作用。索拉非尼具有双重抑制活性,既可靶向raf/mek/erk信号转导通路阻滞肿瘤细胞增殖,又可靶向vegfr-2/pdgfr-β信号转导级联抑制肿瘤血管生成，索拉非尼的基本结构是一种不对称双芳基脲。
文献报道的对甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成工艺路线为:活化的3-三氟甲基-4-氯苯胺(2)与4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基-2-吡啶甲酰胺(3)反应成脲,得到索拉非尼碱(4)；4与一水合对甲苯磺酸成盐得到对甲苯磺酸索拉非尼(1)。文献报道的3-三氟甲基-4-氯苯胺(2)活化方法主要有两种:一种方法是化合物2与n,n′-羰基二咪唑(cdi)反应,生成活性中间体n-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1h-咪唑-1-甲酰胺,该中间体与化合物3成脲得到索拉非尼(4)。该法的缺点是,n,n′-羰基二咪唑对湿不稳定,遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳,而且价格较高,不利于工业化生产。另一种方法是使用光气或其替代品将化合物2转化为3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(2’),分离纯化后再与化合物3成脲得到索拉非尼(4)。该法虽然用双光气(氯甲酸三氯甲酯)或三光气[碳酸双(三氯甲基)酯]替代了剧毒的光气,但是制备2′的反应存在操作繁琐、反应时间长、分离纯化困难等问题,且化合物2′反应活性高,稳定性差,难以贮存。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入二氯甲烷，加入三光气，在20～30℃滴加3-三氟甲基-4-氯苯胺(2)与碱的二氯甲烷溶液,制得3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(2'),无需分离纯化；
步骤二：向所述的3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(2')中滴加4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基-2-吡啶甲酰胺(3)与碱的二氯甲烷溶液,反应10个小时，过滤，二氯甲烷洗涤，水洗，得到索拉非尼；
步骤三：在三口瓶中加入溶剂，加入索拉非尼，然后加入对甲苯磺酸，升温搅拌反应10个小时；降至室温，过滤，滤饼溶剂洗涤，烘干，得到对甲苯磺酸索拉非尼。
优选的，步骤一中所述的碱为二异丙基乙基胺(diea)、三乙胺或n-甲基吗啉。
优选的，步骤二中整个反应温度保持在20-35℃。
优选的，步骤二中所述的碱为二异丙基乙基胺(diea)、三乙胺或n-甲基吗啉。
优选的，步骤三中所述的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
优选的，步骤三中所述的升温温度范围控制在50-80℃。
本发明的有益效果在于：
1)本发明路线新颖，以3-三氟甲基-4-氯苯胺，三光气，二异丙基乙基胺，4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基-2-吡啶甲酰胺，对甲苯磺酸为原料，经过异氰化反应，偶联反应，成盐反应三步反应。其中前两步反应无需分离，使用“一锅法”反应，简单高效得到索拉非尼。
2)本发明合成工艺操作简便,反应时间短,无需分离高反应活性的中间体,可以高产率得到对甲苯磺酸索拉非尼。
3)本发明提供的对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、易操作、安全、适宜工业化的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例对甲苯磺酸索拉非尼的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例提供一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤一：在反应瓶中加入1l二氯甲烷，加入165g三光气，在20～30℃滴加100g3-三氟甲基-4-氯苯胺与150g二异丙基乙基胺的500ml二氯甲烷溶液,制得3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯二氯甲烷溶液,无需分离纯化。
步骤二：向上述所得反应液中滴加135g4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基-2-吡啶甲酰胺与100g二异丙基乙基胺的500ml二氯甲烷溶液,反应10个小时，过滤，二氯甲烷洗涤，水洗，烘干，得到220g索拉非尼,收率为85％。
步骤三：在三口瓶中加入1l乙醇，加入200g索拉非尼，然后加入74g对甲苯磺酸，升温80℃搅拌反应10个小时；降至室温，过滤，滤饼乙醇洗涤，烘干，得到260g对甲苯磺酸索拉非尼,收率为95％。。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。