本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。
背景技术：
马来酸茚达特罗(indacaterolmaleate)是一种新型的长效β2-肾上腺素受体激动剂(laba)，吸入后在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用并增加对心脏部位β2-肾上腺素受体的选择性。该产品是由瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，于2011年7月1日获美国fda批准上市，商品名为arcapta，适用于患有慢性阻塞性肺疾病(copd)的成人患者。作为全新一代laba，该药具有每日一次、5分钟内快速起效的显著优点，适用于具有气流阻塞的copd成年患者稳定期的维持治疗。
马来酸茚达特罗的化学名称是5-[(r)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-喹啉-2(1h)-酮马来酸盐，其结构式如式i所示：
现有技术中公开了多种茚达特罗的合成方法。如wo200476422、wo2005123684、us6878721、us2011118469等报道的方法中，均以化合物(r)-5-环氧乙烷基-8-苄氧基-喹啉-2(1h)-酮与5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺缩合得到中间体(路线1)，再经过脱苄成盐制得马来酸茚达特罗。上述合成方法会生成较多的二取代物和位置异构体杂质，约占20％。
wo2013132514报道了如路线2所示的合成方法，步骤1在有机溶剂(dmso)和碱(三乙胺、k2co3、nai等)存在的条件下发生耦合反应，其中当采用三乙胺和nai混合碱时，产率为76％；当采用k2co3和nai混合碱时，产率为82％；当碱选择为nai时，产率为84％。
技术实现要素：
本申请一方面提供了一种式ii化合物或其酸加成盐的制备方法，包括：
在醇和/或醚溶剂的存在下，式iib化合物或其酸加成盐和式iia化合物反应，得到式ii化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃。
其中，r为h或羟基保护基，羟基保护基的实例包括但不限于为硅基、烷基、芳基、烷氧基、链烯基、芳烷基、卤代烷基和苄基；在一些实施方案中，r为苄基。
x为离去基团，包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴、氯和碘；在一些实施方案中，x为溴。
醇溶剂包括c1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。
在一些实施方案中，反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。
本申请第二方面，提供了一种茚达特罗(式iv化合物)或其盐的制备方法，包括以下步骤：
1)在醇溶剂和/或醚溶剂存在下，式iib化合物或其酸加成盐和式iia化合物反应，得到式ii化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃；
2)式ii化合物或其盐在还原剂存在下反应，得到式iii或其盐；
3)可选地，脱除式iii化合物或其盐的保护基，得到式iv化合物或其盐；
4)可选地，式iv化合物在溶剂存在下用酸处理，得到式v化合物，其中ha为酸。
其中，r为h或羟基保护基，羟基保护基的实例包括但不限于为硅基、烷基、芳基、烷氧基、链烯基、芳烷基、卤代烷基和苄基；在一些实施方案中，r为苄基。
x为离去基团，包括但不限于tosylate、mesylate、溴、氯和碘；在一些实施方案中，x为溴。
步骤1)中，醇溶剂包括c1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，步骤1)的反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。
其中，步骤2)可在下述溶剂中的一种或几种的混合物的存在下进行反应，所述溶剂包括但不限于醚类溶剂(如四氢呋喃、二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚、甲基叔丁基醚和1,4-二噁烷)、乙酸c1-c6烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、烷基胺(如c1-c6烷基胺)、c1-c6烷基醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊醇)、c6-c12脂肪烃(例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺)、芳烃(如甲苯和苯)、氯代溶剂(如二氯甲烷)。在一些实施方案中，所述溶剂为醚类溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚；在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃。
步骤2)中所述的还原剂包括不对称还原剂，在一些实施方案中，在手性催化剂和还原剂的存在下进行不对称还原，其中手性催化剂包括手性恶唑硼烷，例如cbs催化剂，包括甲基cbs和苯基cbs，在一些实施方案中，手性催化剂为(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷和(r)-2-苯基-cbs-恶唑硼烷，最优选为(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷；还原剂可为硼烷试剂，包括但不限于硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-dms复合物、硼烷-n,n-二乙基苯胺复合物或硼烷-二甲硫复合物，在一些实施方案中，还原剂为硼烷-四氢呋喃复合物。在一些实施方案中，步骤2)在氮气保护，0～5℃下反应。步骤2)的还原反应也可在dip-cl、二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠、四氢铝锂等的存在下反应。
其中，步骤3)中可按照本领域公知的方法脱除保护基。在一些实施方案中，在催化剂的存在下通过催化氢化除去苄基。其中，催化氢化所用的催化剂包括钯、氢氧化钯、在活性炭上的钯，在氧化铝上的钯，在炭粉上的钯、铂，在活性炭上的铂和raney镍以及它们的混合物；最优选地，催化剂为在活性炭上的钯。
其中，步骤4)中所述的酸ha包括但不限于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有机酸(例如马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、水杨酸、乙酰水杨酸)，所述的溶剂包括但不限于c1-c6烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和戊醇，在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇。在一些实施方案中，使用过量的酸，例如1～2当量的酸。在一些实施方案中，反应温度选自50～70℃，优选为55～65℃。
在一些实施方案中，本申请提供了一种式ii-1化合物的制备方法，包括：
在醇和/或醚溶剂的存在下，式iib-1化合物和式iia化合物反应，得到式ii-1化合物，其中反应温度为60℃～130℃。
其中，醇溶剂包括c1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。
在一些实施方案中，本申请提供了一种茚达特罗(式iv化合物)或其盐的制备方法，包括以下步骤：
1)在醇溶剂和/或醚溶剂存在下，式iib-1化合物和式iia化合物反应，得到式ii-1化合物，其中反应温度为60℃～130℃；
2)式ii-1化合物在还原剂存在下反应，得到式iii-1化合物，可选地，在碱性条件下转变为式iii-2化合物；
3)脱除式iii-1化合物或者式iii-2化合物的保护基，得到式iv化合物或其盐；
4)步骤3)的式iv化合物或其盐在溶剂存在下用马来酸处理，得到式i化合物。
步骤1)中，醇溶剂包括c1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。在一些实施方案中，步骤1)的反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。
其中，步骤2)可在下述溶剂中的一种或几种的混合物的存在下进行反应，所述溶剂包括但不限于醚类溶剂(如四氢呋喃、二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚、甲基叔丁基醚和1,4-二噁烷)、乙酸c1-c6烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、烷基胺(如c1-c6烷基胺)、c1-c6烷基醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊醇)、c6-c12脂肪烃(例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺)、芳烃(如甲苯和苯)、氯代溶剂(如二氯甲烷)。在一些实施方案中，所述溶剂为醚类溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚；在一些实施方案中，所述溶剂为四氢呋喃。
步骤2)中所述的还原剂包括不对称还原剂，在一些实施方案中，在手性催化剂和还原剂的存在下进行不对称还原，其中手性催化剂包括手性恶唑硼烷，例如cbs催化剂，包括甲基cbs和苯基cbs，在一些实施方案中，手性催化剂为(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷和(r)-2-苯基-cbs-恶唑硼烷，最优选为(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷；还原剂可为硼烷试剂，包括但不限于硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-dms复合物、硼烷-n,n-二乙基苯胺复合物或硼烷-二甲硫复合物，在一些实施方案中，还原剂为硼烷-四氢呋喃复合物。在一些实施方案中，步骤2)在氮气保护，0～5℃下反应。步骤2)的还原反应也可在dip-cl、二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠、四氢铝锂等的存在下反应。
步骤3)中可按照本领域公知的方法脱除保护基。在一些实施方案中，在催化剂的存在下通过催化氢化除去苄基。其中，催化氢化所用的催化剂包括钯、氢氧化钯、在活性炭上的钯，在氧化铝上的钯，在炭粉上的钯、铂，在活性炭上的铂和raney镍以及它们的混合物；最优选地，催化剂为在活性炭上的钯。
本文中，式iia化合物的酸加成盐(例如盐酸盐)可先转变为式iia化合物，然后再与式iib化合物或其酸加成盐反应，制备得到式ii化合物或其酸加成盐。在一些实施方案中，在氢氧化钠的存在下，iia化合物的盐酸盐转变为游离的式iia化合物。在一些具体的实施方案中，式iia化合物的盐在有机溶剂和碱的存在下，反应得到式iia化合物；其中所述的有机溶剂可为c1-c4烷基醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚中的一种或几种，优选为甲醇；所述的碱选自有机碱和/或无机碱，其中有机碱选自c1至c6环状或无环胺(例如异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、n-甲基哌嗪、n-甲基吡啶、dbu、dabco和三乙胺)，无机碱包括但不限于碱金属(如钠、钾、锂)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、铯碳酸氢盐)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾)、金属醇盐(如钠、锂、钾的醇盐，叔丁醇钠)和氢化钠。在一些实施方案中，碱为氢氧化钠水溶液，浓度为15～35g/l；在一些实施方案中，碱为32g/l氢氧化钠水溶液。游离的式iia化合物也可用本领域技术人员公知的其他方法制备得到。
本文中，所述的“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。例如所述烷基可具有1-6个碳原子(以c1-c6烷基表示)，优选具有1-4个碳原子。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基。
所述的“卤代烷基”是指被一个或多个选自氯、溴、碘的卤素取代的烷基，其中烷基定义与上文定义的相同。
所述的“烷氧基”是指-o-烷基，其中烷基与上文定义的相同。所述烷氧基可具有1-6个碳原子，优选含有1-4个碳原子。烷氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基。
所述的“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，优选具有6-14个碳原子，更优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
所述的“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中“芳基”和“烷基”的定义与上文的定义相同。
本申请的制备方法步骤简短、操作简单、安全环保，无需碱溶液的加入，加热反应即可得到步骤1)耦合的产物，且产生的区域异构体和二聚体等副产物少，收率较高，达到93％，hplc纯度大于97.8％，后处理简单、有利于实现工业化生产，最终得到光学纯度较高的马来酸茚达特罗。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请做进一步描述，需要说明的是，下述实施例不能作为对本申请保护范围的限制。
实施例1化合物iia的制备
配置naoh水溶液①：将32g氢氧化钠加入1000ml纯化水中，搅拌溶解，放置备用。配置naoh水溶液②：将16g氢氧化钠加入1000ml纯化水中，搅拌溶解，放置备用。将90g化合物iia的盐酸盐、50ml甲醇和naoh水溶液①加入反应瓶中，搅拌30min，用1600ml二氯甲烷平均分两次萃取，合并有机相；用naoh水溶液②洗涤一次，用2000ml纯化水平均分两次洗涤；有机相用无水硫酸钠搅拌干燥1h；滤除干燥剂，滤液蒸干。
实施例2茚达特罗中间体ii氢溴酸盐的制备
将实施例1蒸干得到的残余物化合物iia、125g化合物iib-1以及1300ml正丁醇溶液加入5l反应瓶中，搅拌均匀，加热至100～110℃，反应3h开始tlc检测，至化合物iia反应完全后停止加热。50～60℃减压蒸干，转移至3l反应瓶内，加入1000ml乙酸乙酯，加热至70～78℃，回流打浆1.5h；抽滤，滤饼于50℃减压干燥5h，得174.4g式ii的氢溴酸盐，为深褐色固体粉末，收率93％，液相纯度为97.82％。其元素分析数据为：c31h33brn2o3实测值(理论值)％：c66.25(66.31)，h5.93(5.92)，o8.56(8.55)，n4.99(4.99)，br14.22(14.23)。
实施例3茚达特罗中间体iii-2的制备
将茚达特罗中间体ii-1、四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌均匀，氮气保护，冰水浴将反应温度降至0～3℃，加入(r)-2-甲基-cbs-恶唑硼烷，然后滴加四氢呋喃硼烷溶液，约30min滴毕。继续保持反应内温0～3℃反应6～8h，至tlc监控反应完全。滴加甲醇溶液淬灭反应，将反应液加压蒸除溶剂，用1m稀盐酸打浆3h，过滤得类白色固体。60℃鼓风干燥6h，得7.5g式iii的氢溴酸盐(式iii-1)，为类白色固体，液相纯度97.86％。
将茚达特罗中间体iii的氢溴酸盐(式iii-1，11g)加入反应瓶中，加入甲醇20ml，水80ml；搅拌均匀，加入碳酸钾/水溶液(2.7g/20ml)，搅拌1h；加入80ml乙酸乙酯，搅拌30min，分液，水相用40ml乙酸乙酯反洗；合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得茚达特罗中间体iii-29g，为灰白色固体。
实施例4茚达特罗(式iv化合物)的制备
将1l冰醋酸、1l甲醇和160g茚达特罗中间体iii-2加入反应瓶中，搅拌溶解，冷却至0～5℃，加入3.2g10％钯碳，氮气置换3次、氢气置换3次，控制氢气压力0.1～0.2mpa、2～8℃，反应6h开始tlc监控，至原料反应完全。过滤，滤液于35～45℃减压浓缩至约1/5体积，加入639ml甲醇，搅拌并加热至55～65℃，加入16g活性炭，保温搅拌45min，趁热过滤，滤液不经浓缩直接参与下步反应。
实施例5马来酸茚达特罗i的制备
将47.4g马来酸加入227ml甲醇，搅拌溶解，配置马来酸甲醇溶液，放置备用。向实施例4的滤液中加入马来酸甲醇溶液，加热至60±5℃搅拌30min，自然冷却至室温，再冷却至0～5℃搅拌析晶5h，过滤，滤饼用227ml无水乙醇洗涤，滤干，滤饼于45～55℃减压干燥5h，得128g类白色固体粉末，实施例4、5两步收率为76％。