背景技术：
反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物是在合成光学活性化合物中有用的中间体。例如，ep2384326报道了反式-4-(叔丁氧羰基)氨基-1-环己烷羧酸在合成janus激酶抑制剂中的应用。它还用于合成其他有用的活性药物成分，参见wo9825897。本发明中的词语“反式”或“顺式”涉及在环己烷环上的氮和羧酸部分的相对构型。
此外，反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物已被证明是柔红霉素和阿霉素的良好取代基。(道诺霉素和阿霉素的n-取代氨基环己烷羧酸酯的合成，李杰兵，张椿年(上海医药工业研究院)(synthesisofn-substitutedaminocyclohexanecarbocylicacidestersofdaunomycinandariamycinon,lijiebing,andzhangchunnian(shanghaiinstituteofpharmaceuticalindustry))。这可能是因为它能够作为强啡肽a(1-13)nh2类似物(含有顺式-和反式-4-氨基环己烷羧酸的强啡肽a-(1-13)nh2类似物的合成和阿片活性，《药物化学杂志》，04/1993；36(8):1100-1103(synthesisandopioidactivityofdynorphina-(1-13)nh2analogscontainingcis-andtrans-4-aminocyclohexanecarboxylicacid,journalofmedicinalchemistry,04/1993；36(8):1100-1103))。
众所周知，4-氨基-1-环己烷羧酸能够通过经由4-氨基-苯甲酸中间体水解还原4-硝基-苯甲酸进行制备。然而，反式异构体的合成一直以来都是挑战，因为由苯衍生物进行合成总是产生顺式异构体形式，如fro1473246中所述的：
方案1
现有技术报道了：产率为83％，且顺式构型为99.8％。
无论何时给出反式与顺式异构体的比率，该比率表示为反式量与顺式量之比，或者反式异构体相对于该混合物的比率。例如，反式与顺式的比率为4/1或4:1，即，反应混合物中的反式产物为80％。该比率由nmr数据确定。
maegawa等人报道了在温和条件下(10atm，ipr，60℃)用铑在碳上的催化剂来氢化氨基苯甲酸，但他们没有报道该反应的顺式/反式比率。(maegawa等人，“在温和条件下通过多相催化剂进行的有效实用的芳烃加氢”，《欧洲化学杂志》(2009),15(28),第6953-6963页(maegawaetal.“efficientandpracticalarenehydrogenationbyheterogeneouscatalystsundermildconditions”chemistry-aeuropeanjournal(2009),15(28),pp.6953-6963))。
palaima等人报道了通过雷尼镍(raneynickel)将氨基苯甲酸催化加氢成对应的反式-4-氨基-1-环己烷羧酸。(palimaa.l.等人：“顺式-3-和反式-4-氨基环己烷羧酸及其酯类”，《苏联科学院通报化学科学部》，第26卷，第1期，1977年7月20日，第171-172页(palimaa.l.etal:“cis-3-andtrans-4-aminocyclohexanecarboxylicacidsandtheiresters.”bulletinoftheacademyofsciencesoftheussr.divisionofchemicalscience,vol.26,no.1,20july1977,pages171-172.))。
方案2
然而，雷尼ni虽然是一种相当便宜的催化剂，但使用雷尼ni也有一些缺点：首先，在正确给予悬浮物质剂量方面存在问题；其次，如果不在水中处理，则出现自燃行为(pyrophorousbehavior)；第三，从反应混合物中细分散的镍颗粒的残余物中分离出产物很困难。此外，使用雷尼镍的反应在约150巴的压力下进行，这在实验室规模上没有问题，但是在工业规模上却限制了该反应的使用，因为仅可以装载到小体积反应器，并且该反应不适合用于多用途设备。
此外，研究人员提供了一种将顺式异构体异构化成反式异构体的方法，所述方法通过在胺上形成具有庞大取代基的衍生物，然后在甲醇中用碱随后处理该衍生物以将顺式异构体转化成反式异构体。
以下方案示出了如ep1249233中所述的这种途径。
方案3
该转化的总产率据报道为40％。这使得该合成对工业生产的吸引力降低。
ep1484301描述了在如下所述的改进方法中通过两种可选的中间体(路径1和路径2)将顺式4-氨基-1-环己烷羧酸转化成反式构型的4-氨基-1-环己烷羧酸：
路径1
方案4
其中，r1和r2各自独立地为直链或支链的c1至c6烷基。该方法包括在非质子溶剂中使用碱将顺式转化成反式，并且在非质子溶剂中使最终化合物结晶。转化率(包括转化成磺酸酯)的产率据报道为73％。
路径2：
方案5
其中，r2为直链或支链的c1至c6烷基，且r3为任选取代的苯基。总产率据报道为68％。该方法涉及在有机溶剂中使用碱将顺式转化成反式。
进一步的发明描述了将顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸差向异构成反式衍生物,或者为游离碱形式(us4,816,484)或者为n-保护的形式(in1776mum2008，us7,314,950)。
这些描述将顺式衍生物转化成反式衍生物的许多现有技术发明强调了在温和条件下工业可行地直接合成反式构型衍生物的需求。
因此，本发明要解决的问题是提供一种在温和条件下以高反式:顺式比率将对氨基苯甲酸及其衍生物转化成相应的4-氨基-1-环己烷羧酸或其衍生物的方法。反式产物的含量优选大于75％。
技术实现要素：
我们现已发现，能够以大于75％的反式产物比率实现将对氨基苯甲酸直接转化成所需的反式形式的4-氨基-1-环己烷羧酸。结果在一步(一锅)中实现，而不需要将顺式异构体转化成反式异构体。
本发明示出了一种以反式比率大于75％的方式一锅法制备式i化合物的方法。
其中，p选自h或胺保护基团，包括使式ii化合物反应，
其中，p如上所定义且r2为氢或者直链或支链的烷基。直链或支链的烷基可以选自但不限于以下基团：
胺保护基团可以选择但不限于以下基团：叔丁氧羰基(boc)、9-芴甲氧羰基(fmoc)、乙酰基(ac)、氨基甲酸酯基(carbamategroup)、对甲氧基苯基(pmp)、甲苯磺酰基(ts)或其他氨磺酰基(硝基苯磺酰基和邻硝基苯亚磺酰基(nosyl&nps))。
该反应一步完成。本文中的一步意味着：为了获得所需的结果，不必改变反应混合物中的溶剂或反应物，也不必使用多于一个的容器。产物可被分离，或者反应混合物可以在没有进一步纯化的情况下用于反应产物的衍生化。
根据本发明，该反应在碱性条件下通过使用含选自钌、铑、镍、铂和钯的金属的催化剂来进行。金属优选在催化剂载体上使用。载体可以为碳或氧化铝。尽管氧化铝也具有令人满意的反式/顺式比率，但在反应中优选碳，因为它使反应时间更短。
优选的催化剂含有钌或铑。就本发明而言，虽然也能够使用其他金属，但是钌和铑在以金属或金属氧化物的形式使用时提供了更佳的反式/顺式比率。
如果使用钌作为催化剂，则反应的产率趋于更高。此外，钌比铑便宜。因此，钌在以纯金属或其氧化物的形式使用时为优选的催化剂。
所述反应优选在合适的溶剂或溶剂混合物存在下进行。所述溶剂可选自水、丙酮、异丙醇、乙醇或甲醇。通过使用水和异丙醇的混合物已获得了最佳结果，然而单独的水也会是可行的溶剂。
当温度为85℃或更低或者138℃和更高时，该反应产生了较低的异构体比率。因此，该反应过程中的温度应保持高于85℃且低于138℃。较低的温度和较高的温度造成了较低的反式/顺式选择性和/或较低的产率和/或显著延长的且因此经济上不具吸引力的反应条件。优选的温度范围为90℃至120℃。更优选的温度范围为100℃至115℃。该反应的最优选温度为约100℃。
现在令人惊讶地发现，该反应可在非常温和的条件下进行。这意味着该反应在不超过100巴的氢气压力条件下进行。
使用低于100巴的氢气压力能够实现更大的批处理量，并且也能够在多用途容器中进行反应。随着反应中使用的压力降低，这种情况甚至更加明显。因此，对于该反应，优选使用不超过100巴的氢气压力，甚至更优选使用不超过50巴的氢气压力。
在本发明的另一个优选实施方式中，反应在不超过40巴的压力下进行，甚至使用更优选不超过15巴，最优选不超过10巴的压力。
最通用且因此最广泛适用的分子为未取代的4-氨基-1-环己烷羧酸(化合物(i)，其中p为氢)。因此，优选通过上述发明以反式比率大于75％的方式来一步制备4-氨基-1-环己烷羧酸。
基于所用原料(化合物(ii))的重量进行计算，催化剂可以以1重量％至100重量％的比率使用，以获得令人满意的结果。然而，在催化剂浓度为15％至60％时已获得了最佳结果。催化剂的优选浓度为20％至40％。在本文中，术语催化剂应理解为金属和固体载体。载体可以负载有不同量的金属或金属氧化物。金属的常用量为5％至10％在载体上的金属。通过使用50％的5％ru/c获得了在反式/顺式选择方面的最佳结果。
化合物(i)可进一步用于合成药学活性化合物。因此，如果已经选择h作为基团p，则可能需要保护化合物(i)的氨基。这可以用以下保护基团中的任意基团来进行：叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、乙酰基、氨基甲酸酯、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基或其他氨磺酰基(硝基苯磺酰基和邻硝基苯磺酰基)。
通过各种已知方法，例如碳酸基团的选择性结晶或选择性酯化，可以实现化合物(i)的顺式/反式混合物的分离。在实施例3所述的条件下，可以选择性地仅将顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物(顺式产物)与相应酯反应，并且分离纯的反式产物。
在本发明的一个实施方式中，通过在100℃和15巴的氢气压力下对氨基苯甲酸在10％naoh的水溶液中与25％的5％ru/c反应来制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸。
然后，在没有分离步骤1的反应混合物的情况下，用1当量的boc酸酐对混合物进行boc保护，并且随后使顺式产物酯化，以由(ii)得到47％的总产率。
尽管本发明仅描述了从胺取代的苄基碳酸(benzylcarbonicacid)开始的合成，但是在反应条件下硝基取代的衍生物也将经历与硝基被还原成胺相同的反应，对于本领域技术人员来说是显而易见的。也参见方案1。
在本发明的另一个实施方式中，化合物(i)用于合成药物活性化合物。例如，它可用于制备奥拉替尼(oclacitinib)。在另一种转化中可以再利用催化剂，但产率以及异构体比率取决于催化剂的逐步发展和纯化方法。
实施例
实施例1
4-氨基环己烷-1-羧酸(顺式/反式混合物)的制备(1)：
在高压釜中混合对氨基苯甲酸(10.0g，0.07mol，1当量)、5％ru/c(2.50g)和10％naoh(100.0ml)。在100℃和15巴的氢气下搅拌该混合物。在搅拌20小时后，在tlc上未观察到起始物料(dcm/meoh/nh3＝5/5/1(v/v/v)；染色剂：茚三酮)。根据nmr，完全转化且顺式:反式比率＝1:4.6。停止反应。
下表给出了根据实施例1中描述的方法进行的实例的总结。
实施例2
4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸(顺式/反式混合物)的制备(2)
来自实施例1的催化剂未经过滤。加入丙酮(327.3ml，30体积)和boc酸酐(16.63g，0.07mol，1.0当量)。在室温下将反应混合物搅拌20小时。此后，tlc对照(dcm/meoh/nh3＝5/5/1(v/v/v)，引出到kmno4(对产物敏感)中以及茚三酮(对底物敏感)中)仅示出产物，因此反应完成。催化剂通过硅藻土进行过滤并用600ml的混合物(丙酮/水＝4/1(v/v))进行洗涤。减压蒸发丙酮。用二氯甲烷(dcm)(3×75ml)萃取水层(ph＝9)3次。用20g的柠檬酸将水溶液酸化至ph＝4，并用dcm(5×100ml)萃取5次。合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤，蒸发有机溶液，并使其减压干燥过夜，以得到12.99g(产率：70％，纯度：92％)。
实施例3
从顺式衍生物中分离反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸
将boc-氨基酸((2)12.99g，0.05mol，1.0当量，顺式:反式＝1:3.6)与k2co3(2g，0.06mol，相对于(2)中的顺式含量为1.2当量)混合，并且使其悬浮在丙酮(259ml，20.0体积)中。在搅拌下向反应混合物中加入溴甲烷(1.93ml，2.82g，0.02mol，0.43当量(对于混合物中的顺式异构体含量计算为2.0当量))。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。出现白色沉淀。在30分钟内将反应混合物冷却至室温，然后在-10℃下搅拌1小时。此后，沉淀物经过滤并用100ml丙酮洗涤(冷却至-10℃)。将沉淀物加入到200ml的20％柠檬酸和100ml的dcm中。多层被分离了。用dcm(4×100ml)萃取水层4次。合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤，蒸发溶液，并使其减压干燥过夜，以得到8.06g(33mmol)的反式-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸(纯度99.1％，产率62％)。