专利名称：4－烷氧基－环己烷－1－氨基－羧酸酯及其生产方法
本申请是申请号为CN01811040.1(国际申请日为2001年6月22日)的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。
本发明涉及新的4-烷氧基-环己烷-1-氨基-羧酸酯、用于其制备的中间体和方法、及其在合成杀虫剂、杀螨剂和除草化合物或药物活性化合物中用作中间体的用途。
取代的环状氨基羧酸一般可通过Bucherer-Bergs合成或按Strecker合成获得，每种情况下产生不同的异构形式。因此，采用Bucherer-Bergs合成条件制备通式(I)的取代的环状氨基羧酸 主要产生异构体(I-a) 其中基团R1与氨基顺式排列，而Strecker合成条件主要产生反式异构体(I-b) (J.Chem.Soc.1961，4372-4379；Chem.Pharm.Bull.21(1973)685-691；Chem.Pharm.Bull.21(1973)2460-2465；Can.J.Chem.53(1975)3339-3350)。
Bucherer-Bergs反应一般通过通式(II)的取代的环酮
在溶剂或溶剂混合物中与碳酸铵和碱金属氰化物(一般为氰化钠或氰化钾)反应进行，然后离析所得通式(III)的乙内酰脲， 其中，通式(III)的乙内酰脲通常以顺式异构体(III-a) 与反式异构体(III-b) 的混合物形式获得。
然后通过已知方法在酸性或碱性条件下使通式(III)的乙内酰脲水解得到通式(I)的取代的环状氨基羧酸。
然后可通过已知的有机化学方法使通式(I)的取代的环状氨基羧酸酯化得到通式(IV)的取代的环状氨基羧酸酯
我们发现了式(IV-a)和(IV-b)的新化合物 和 其中R1代表OR3，R2代表烷基，和R3代表烷基。
优选的是式(IV-a)和(IV-b)的化合物，其中R1代表OR3，R2代表C1-C6-烷基，和R3代表C1-C4-烷基。
特别优选的是式(IV-a)和(IV-b)的化合物，其中R1代表OR3，R2代表甲基、乙基、正丙基或正丁基，和R3代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丁基。
某些化合物(例如来自EP-A-596298；WO 95/20572；EP-A-668267；WO 95/26954；WO 96/25395；WO 96/35664；WO 97/02243；WO 97/01535；WO 97/36868；WO 98/05638)需要通式(IV)的取代的环状氨基羧酸酯作为前体。
对于例如EP-A-596298；WO 95/20572；EP-A-668267；WO95/26954；WO 96/25395；WO 96/35664；WO 97/02243；WO 97/01535；WO 97/36868；WO 98/05638中公开的一些化合物，用其中顺式异构体(IV-a)是唯一或至少是主要异构体的通式(IV)的取代的环状氨基羧酸酯制备可能是有利的。
用于Bucherer-Bergs反应的溶剂一般为近50％浓度的甲醇水溶液(J.Org.Chem.53(1988)4069-4074)或近50％浓度的乙醇水溶液(J.Chem.Soc.1961，4372-4379；Chem.Pharm.Bull.21(1973)685-691；Chem.Pharm.Bull.21(1973)2460-2465；Can.J.Chem.53(1975)3339-3350；Can.J.Chem.57(1979)1456-1461)。优化的Bucherer-Bergs反应中，所用溶剂也是乙醇水溶液(J.Heterocycl.Chem.21(1984)1527-1531)。已知用于Bucherer-Bergs反应的其它溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(Helv.Chim.Acta 67(1984)1291-1297)。然而，如果用这些溶剂制备通式(III)的乙内酰脲，则获得不令人满意的收率。此外，所得离析产品显著地被无机馏分污染。附加的提纯操作产生组成相对于顺式和反式异构体显著改变的产品，从而不能确保恒定的产品质量。
已发现式(III)的化合物 其中R1如前面所定义，通过式(II)的化合物 其中R1如前面所定义与碳酸铵和碱金属氰化物或三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)在溶剂水中反应获得。
意外地，通过本发明所述方法，可以高收率和纯度获得所述式(III)化合物，有可再现的高比例的顺式异构体(III-a)
其中R1代表OR3，R3代表烷基。
通式(II)、(III)和(III-a)中，基团R1代表OR3，其中R3优选代表C1-C4烷基。
特别优选地，R3代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丁基。
非常特别优选地，R3代表甲基。
强调的是其中R3代表甲基的式(III-a)的化合物。
式(III)的化合物和式(III-a)和(III-b)的异构体是新的，构成本发明主题物质的一部分。
通式(III-b)中，变量R1如前面所定义。
式(III)的化合物可通过已知方法水解得到式(I)的化合物 其中R1如前面所定义然后通过已知方法酯化得到式(IV)的化合物。
可用于制备式(III)化合物的优选的碱金属氰化物是氰化锂、氰化钠和氰化钾；特别优选的是氰化钠和氰化钾。
基于所述酮，碱金属氰化物或TMSCN的用量为0.9至3mol/mol酮。优选用量为1至2.5mol/mol酮；特别优选的用量是1.1至2mol碱金属氰化物/mol酮。
碳酸铵的用量为0.5至7mol碳酸铵/mol酮。优选用量为0.8至5mol/mol酮；特别优选的用量是1至5mol碳酸铵/mol酮。
本发明所述方法的反应温度为20至100℃；优选的温度范围是30至70℃。
也可在升压或减压下进行所述反应。
以简单方式通过过滤反应混合物和使滤渣干燥离析反应产物。所述过滤在0至40℃的温度下、优选在15至30℃的温度下进行。
这样，以高收率和纯度获得所要的式(III)的乙内酰脲，有可再现的异构体比例。
本发明所述方法可通过例如以下反应式说明 本发明还提供一种式(III-a)化合物的制备方法 其中R1如前面所定义，其特征在于使式(II)的化合物 其中R1如前面所定义与碱金属氰化物和碳酸铵在水中反应。
特别优选的是一种式(III-a)化合物的制备方法，其中R1代表OR3，其中R3代表甲基，其特征在于使4-甲氧基环己酮与碱金属氰化物和碳酸铵在水中反应。
适合用作碱金属氰化物的是氰化锂、氰化钠或氰化钾；优选的是氰化钠和氰化钾。特别优选的是氰化钠。
基于式(II)的化合物，碱金属氰化物的用量为0.9至3mol/mol式(II)化合物。优选用量是0.9至2.5mol/mol式(II)化合物；特别优选的用量是1至2mol碱金属氰化物/mol式(II)化合物。
同时，碳酸铵的用量为0.8至2mol碳酸铵/mol式(II)化合物。优选用量是1至1.8mol/mol式(II)化合物。
溶剂水的用量为500至3000ml水/mol式(II)化合物；优选水量为1000至2500ml/mol式(II)化合物。
本发明所述方法的反应温度为20至100℃；优选的温度范围为30至70℃。
以简单方式通过过滤反应混合物和使滤渣干燥离析反应产物。所述过滤在0至40℃的温度下、优选在0至20℃的温度下进行。
本发明还提供一种式(III-a)化合物的离析方法， 其中R1如前面所定义，其特征在于用氨水处理式(III)的化合物(顺/反式混合物(III-a)/(III-b))，用已知方式离析仍未溶解的固体。
基于所述混合物中存在的式(III-b)的反式异构体，氨的用量为1至30mol/mol式(III-b)的反式异构体。优选用量为4至20mol/mol式(III-b)的反式异构体；特别优选的用量是6至15mol氨/mol式(III-b)的反式异构体。
溶剂水的用量为500至3000ml水/mol式(III)化合物；优选水量为1000至2500ml/mol式(III)化合物。
本发明所述方法的温度为0至100℃；优选的温度范围为10至60℃。
可通过已知方法使通式(III)的乙内酰脲水解成通式(I)的氨基酸，然后通过已知方法酯化得到式(IV)的化合物。
本发明还提供通式(I)的取代的环状氨基羧酸 其中R1代表OR3，其中R3代表烷基，优选C1-C4-烷基。
通式(I)的取代的环状氨基羧酸可以顺式异构体(I-a)和反式异构体(I-b)的混合物形式、或以纯异构体形式存在。
式(I)的化合物是新的，构成本发明主题的一部分。
特别优选的是通式(I)的化合物，其中R1代表OR3，其中R3代表甲基或乙基。
非常特别优选的是通式(I-a)的化合物，其中R1代表OR3，其中R3代表甲基或乙基。
式(I)的取代的环状氨基羧酸或式(IV)的氨基羧酸酯是制备其它化合物例如在植物保护中用作活性化合物或用作药物活性化合物的中间体。
例如，EP-A-596298、WO 95/20572、EP-A-668267、WO 95/26954、WO 96/25395、WO 96/35664、WO 97/02243、WO 97/01535、WO 97/36868、WO 98/05638公开制备可用作杀虫剂和除草剂的取代的苯基酮烯醇需要取代的环状氨基羧酸。
通过以下实施例说明本发明的主题，但这些实施例决不以任何方式限制本发明。
制备实施例对比例1 在110ml水中加入26.9g[280mmol]碳酸铵和5.88g[120mmol]氰化钠。始于室温下，滴加7.7g[60mmol]4-甲氧基-环己酮的乙醇[110ml]溶液。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌16小时，然后完全地浓缩(按HPLC，顺/反比为66∶34)。粗产品与100ml 50％浓度的乙醇水溶液一起搅拌1小时，冷却至0-5℃，在0-5℃下搅拌1小时，过滤。使滤渣干燥，得到12.07g产物含量为57.8％(HPLC，与标准对比)的固体，导致收率为理论的58.7％；顺/反比为91∶9。元素分析显示钠含量为16％。
对比例2重复对比例1的步骤。完成后，得到顺/反比为80∶20的产品。
实施例1 在560ml水中加入134.6g[1.4mol]碳酸铵和29.4g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌16小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到57.88g产物含量为93.4％(HPLC，与标准对比)的固体，导致收率为理论的90.9％；顺/反比为71∶29。元素分析显示钠含量为1.2％。
实施例2在560ml水中加入134.6g[1.4mol]碳酸铵和22.05g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到57.64g产物含量为93.7％(HPLC，与标准对比)的固体，导致收率为理论的90.8％；顺/反比为72∶28。元素分析显示钠含量为1.3％。
实施例3在560ml水中加入134.6g[1.4mol]碳酸铵和16.17g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到61.02g产物含量为94.1％(HPLC，与标准对比)的固体，导致收率为理论的96.5％；顺/反比为71∶29。
实施例4重复实施例3的步骤。得到59.54g产物含量为93.6％(HPLC，与标准对比)的固体，导致收率为理论的93.7％；顺/反比为71∶29。
实施例5在560ml水中加入134.6g[1.4mol]碳酸铵和16.17g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。在室温下抽吸过滤出固体，使之干燥。得到58.5g产物含量为95.4％(HPLC，与标准对比)的固体，导致收率为理论的93.9％；顺/反比为71∶29。
实施例6 在560ml水中加入43.2g
碳酸铵和29.4g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到26.4g固体，导致收率为理论的44.4％；顺/反比＞99.7∶0.3。
熔点267-268℃(升华)。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝1,38-1,48(m；2H)，1,57-1,68(m；4H)，1,91-1,95(m；2H)，3,14-3,17(m；1H)，3,23(s；3H)，8,37(s；1H)ppm。
实施例7在560ml水中加入34.6g
碳酸铵和29.4g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到18.8g固体，导致收率为理论的31.6％；顺/反比为99.4∶0.6。
实施例8在560ml水中加入28.8g
碳酸铵和16.2g
氰化钠。始于室温下，滴加38.5g
4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到15.5g固体，导致收率为理论的26.1％；顺/反比为99.2∶0.8。
实施例9 在56ml水中加入13.5g[140mmol]碳酸铵和1.62g[33mmol]氰化钠。始于室温下，滴加4.3g[30mmol]4-甲氧基-环己酮。将所述反应混合物在55-60℃下搅拌4小时，冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到5.55g固体(理论的78.8％)；顺/反比为72∶28。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝1,09(t；3H，顺式)，1,12(t；3H，反式)，1,3-1,48(m；2H，顺式+反式)，1,57-1,64(m；4H，顺式+反式)，1,77-1,95(m；2H，顺式+反式)，3,25-3,3(m；1H，顺式+反式)，3,40(q；2H，反式)，3,45(q；2H，顺式)，8,40(s，br；1H，顺式+反式)ppm。
式(III)的其它实施例 可提及实施例10R1＝O-nC3H7m.p.＞250℃ 顺/反＝87/13实施例11R1＝O-nC4H9m.p.＞250℃ 顺/反＝85/15实施例12R1＝O-iC4H9m.p.＞250℃ 顺/反＝51/49实施例13 在高压釜中，将19.8g
4-甲氧基环己烷-1-螺-5’-乙内酰脲(顺/反比71∶29)、4g
氢氧化钠和400ml水在160℃下加热24小时。在冰冷却下，用盐酸将反应混合物调至pH3，然后在减压下浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏除去剩余的水。得到29.6g固体。
根据GC/MS(甲硅烷基化之后)，存在3.7％的原料和89.3％的4-甲氧基环己烷-1-氨基-羧酸；顺/反比为70∶30。
GC/MS(甲硅烷基化)m/e＝302(产物(二甲硅烷基化的)-15)，200(基峰，产物(二甲硅烷基化的)-CO2SiMe3)，168(200-MeOH)。
实施例14
在高压釜中，将7.9g[40mmol]顺式-4-甲氧基环己烷-1-螺-5’-乙内酰脲、160ml水和1.6g[40mmol]氢氧化钠在160℃下加热24小时。在冰冷却下，用盐酸将反应混合物调至pH3，然后在减压下浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏除去剩余的水。得到11.2g固体。m.p.＞400℃。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3,17(m，1H，CHOCH3)，3,22(s，3H，OCH3)ppm。
实施例15 在高压釜中，将1g[5mmol]反式-4-甲氧基环己烷-1-螺-5’-乙内酰脲、20ml水和0.2g[5mmol]氢氧化钠在160℃下加热24小时。在冰冷却下，用盐酸将反应混合物调至pH3，然后在减压下浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏除去剩余的水。得到0.8g固体。
实施例16 使6.9g[40mmol]顺式-4-甲氧基环己烷-1-氨基羧酸悬浮于50ml无水甲醇中。使所述混合物短暂地加热至回流，然后冷却至0℃。在0-5℃下，滴加6.9g[58mmol]亚硫酰氯。将所述混合物在0-5℃下搅拌半小时，然后使之升至室温，加热至40℃，在40℃下搅拌过夜。将所述反应混合物过滤，滤渣用20ml甲醇洗涤，使滤液浓缩。残留物与50ml甲基叔丁基醚一起搅拌，抽吸过滤，使滤渣干燥。得到5.6g顺式-4-甲氧基-环己烷-1-氨基羧酸甲酯盐酸盐(理论值的63％)。m.p.298℃。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝1,64-1,80(m；4H)，1,88-1,96(m；4H)，3,23(s；3H)，3,29-3,32(m；1H)，3,76(s；3H)，8,67(s，br；3H)ppm。
实施例17 按与实施例12相同的方式，制备反式-4-甲氧基环己烷-1-氨基羧酸甲酯盐酸盐。
m.p.173℃。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝185-2,37(4m，8H，CH2)，3,32(s，3H，CHOCH3)，3,50(″d″，1H，CHOCH3)，3,82(s，3H，OCH3)，8,94(br，3H，NH3)ppm。
与实施例15类似，得到以下式(IV)的氨基酸酯
实施例18R1＝O-C2H5R2＝Me m.p.＞220℃实施例19R1＝O-nC3H2R2＝Me m.p.＞220℃实施例20R1＝O-nC4H9R2＝Me m.p.183℃实施例21R1＝O-iC4H9R2＝Me m.p.179℃实施例22R1＝OMeR2＝Et MS(甲硅烷基化)m/e＝273(M+)实施例23R1＝OMeR2＝nBu1H-NMR1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝0,88-0,92(t；3H)，1,32-1,41(m；2H)，1,57-1,68(m；2H)，1,69-2,1(m；10H)，3,23(s；3H)，3,27-3,31(m；1H)，4,14-4,18(m；2H)，8,77(s，br；3H)ppm。
实施例24 将10.2g其中R1＝OR3、R3为甲基的式(III)化合物(8-甲氧基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；纯度97％，顺/反比＝75∶25)在55℃下在86ml水和9.8g 26％浓度的氨中搅拌4小时。使混合物冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到5.37g固体；顺/反比为98.3∶1.7。
实施例25重复实施例24，但所述混合物在室温下搅拌4小时。得到5.03g顺/反比为97.7∶2.3的固体。
实施例26将10.2g其中R1＝OR3、R3为甲基的式(III)化合物(8-甲氧基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；纯度97％，顺/反比＝75∶25)在55℃下在86ml水和6.5g 26％浓度的氨中搅拌4小时。使混合物冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到5.73g固体；顺/反比为97.3∶2.7。
实施例27将10.4g其中R1＝OR3、R3为甲基的式(III)化合物(8-甲氧基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；纯度95.3％，顺/反比＝98.2∶1.8)在55℃下在17ml水和0.69g 26％浓度的氨中搅拌4小时。使混合物冷却至0-5℃，在此温度下搅拌2小时。抽吸过滤出固体，使之干燥。得到9.58g固体；顺/反比为＞99.7∶0.3。
权利要求
1.式(III)的化合物 其中R1代表OR3，和R3代表烷基。
2.式(III-a)的化合物 其中R1如前面所定义。
3.式(III-b)的化合物 其中R1如前面所定义。
4.式(III)化合物的制备方法， 其中R1如前面所定义，其特征在于，使式(II)的化合物 其中R1如前面所定义与碳酸铵和碱金属氰化物或三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)在溶剂水中反应。
5.式(III-a)化合物的制备方法 其中R1如前面所定义，其特征在于使式(II)的化合物 其中R1如前面所定义，与碱金属氰化物和碳酸铵在水中反应。
6.式(III-a)化合物的离析方法， 其中R1如前面所定义，其特征在于用氨水处理式(III)的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的式(IV)的4－烷氧基－环己烷－1－氨基－羧酸酯，其中R
文档编号C07D235/02GK1616436SQ20041007892
公开日2005年5月18日 申请日期2001年6月22日 优先权日2000年7月5日
发明者T·希姆勒, R·菲舍尔, B·加伦坎普, H·－J·克诺普斯, L·穆德尔 申请人:拜尔农作物科学股份公司