专利名称：6－(4－氨基苯基)－4，5－二氢－5－甲基－3－(2h)－哒嗪酮的消旋化方法
技术领域：
本发明涉及一种心脑血管系统药物左西孟旦和匹莫苯的中间体原料6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮的处理方法，特别是6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮消旋化的方法。
背景技术：
急性心衰是与血流动力学改变有关的疾病，治疗需从血流动力学角度入手。慢性心衰则与神经激素有关，治疗时需调节神经激素。现行急性心衰治疗手段主要有静注利尿剂，血管扩张剂和心肌收缩力增强剂。医学专家认为，急性心衰的治疗应与慢性心衰相同，即改善症状，降低死亡或严重心衰的危险，心肌收缩力增强剂长期应用有害，但短期应用有益。新的心肌收缩力增强剂主要有磷酸二酯酶抑制剂和受体阻滞剂和钙敏剂。但是钙敏剂不会增加钙循环的能量需求，可单独通过cAMP途径增加心肌收缩力。其对正常的和衰竭的心脏具有同等的效果。左西孟旦(levosimendan)即为极有发展前景的治疗心力衰竭的新型钙敏剂，本品具有收缩力正向调节作用，通过与服钙蛋白C结合，增加了肌纤维对钙的敏感性。该作用依赖于胞内的钙水平，只有当细胞内的钙含量提高后才能使肌纤维层的钙敏感性随之提高，因此这一作用在肌收缩时最大而好张时最小。此外，通过打开对ATP敏感的钾通道，本品还具有血管扩张作用。
匹莫苯(pimobendan，UD-CG115BS.acardi)也是一个很有希望的具有钙离子作用的强心药，药理和临床试验表明，该药具有较强的正性肌力作用和较强的血管扩张作用及血小板聚集作用。它不仅是磷酸二园酶1的抑制剂，而且其强心作用主要系增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感度及抑制血管紧张案n的血管收缩作用所致。它不增加细胞内钙离子浓度，故安全性较高。一些国家十年前已经上市，用于治疗慢性和急性心衰的疾病。
在制备左西孟旦和匹莫苯时，重要的中间体原料之一是6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮，哒嗪酮是一类具有良好生物活性的杂环化合物，在农药、医药等方面有着广泛的应用，因此引起了研究者极大的关注，公开文献报道，哒嗪酮类化合物9612灌胃给药(i.g)能有效抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成，对胶原致肺血栓小鼠死亡也有较强的保护作用，剂量为75、150或300mg/kg时，抑制率分别为36.04％、45.97％和78.25％；保护率分别为48％、64％和72％；9612(i.g)剂量为100mg/kg或200mg/kg时，能使小鼠出血时间明显延长，延长率分别为39.6％和76.3％，放射免疫分析测定结果表明9612在终浓度为1～100umol/L时能使洗涤兔血小板环磷酸腺苷水平明显升高(P＜0.001)。说明9612具有较强的抗血栓作用，升高血小板cAMP水平可能是其主要作用机理。
然而，在制备左西孟旦和匹莫苯的过程中，只需要6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮的左旋体，反应过程产生了大量的右旋体，若倒掉将是很大的浪费。为了减少浪费，降低成本，许多制药化学家进行了许多努力，想解决这一问题，但一直以来都未能成功。
发明内容
本发明人经过许多试验和研究，找到了6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮的一种消旋方法，这种方法可以提高原料得利用率，降低产品的成本。
本发明的技术方案如下先将6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体和50％碱或50％酸混和，用溶剂溶解回流，然后蒸干、水洗、干燥，可以得到混旋体[α]D25＝0。
以上所述的碱或酸采用NaOH、KOH、Ca(OH)2、HCl、H2SO4、H3PO4、H2SO3、HNO3，或者采用混合酸、混合碱。用量为原料重量的30％--100％。
以上所述的溶剂采用甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
以上所述的水洗过程为采用自来水或蒸馏水洗至pH7-8。
以上所述的干燥过程为选用干燥烘箱或真空干燥烘箱在60℃--105℃干燥5-2小时。
本发明的实质性特点和显著的进步是本发明提供了(+)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮的一种消旋方法。这种方法可以提高原料利用率，降低产品的成本。经过四次消旋、五次拆分后累计收率可达到30％--40％。单次拆分收率为8％--12％。
具体实施例方式
实施例1取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gNaOH用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，用自来水水洗至pH7-8，用70℃烘箱干燥5小时，得7.8g固体。[α]D25＝0实施例2取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gNaOH用100ml乙醇溶解，回流24h后，蒸干，用蒸馏水水洗至pH7-8，用80℃烘箱干燥4小时，得8g固体。[α]D25＝0实施例3取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gNaOH用100ml 1，4-二氧六环溶解，回流24h后，用自来水水洗至pH7-8，用90℃烘箱干燥3小时得8.1g固体。[α]D25＝0实施例4取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gKOH用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，用蒸馏水水洗至pH7-8，用100℃烘箱干燥2.5小时得7.9g固体。[α]D25＝0实施例5取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gKOH用100ml乙醇溶解，回流24h后，蒸干，用自来水水洗至pH7-8，用105℃烘箱干燥3小时得8g固体。[α]D25＝0实施例6
取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gNaOH用100ml水溶解，回流24h后，蒸干，用蒸馏水水洗至pH7-8，60℃真空干燥得7.7g固体。[α]D25＝0实施例7将10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体100ml水5ml浓盐酸混合回流8h，冷却，用NaOH溶液调节pH＝8，过滤，用105℃烘箱得6.8g混旋体。
实施例8将10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体100ml水5ml浓流酸混合回流8h，冷却，用NaOH溶液调节pH＝8，过滤，65℃真空干燥得7.0g混旋体。
实施例9将10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体100ml水6ml磷酸混合回流8h，冷却，用NaOH溶液调节pH＝8，过滤，干燥得7.1g混旋体。
实施例10将10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体100ml水5ml浓硝酸混合回流8h，冷却，用NaOH溶液调节pH＝8，过滤，70℃真空干燥得6.9g混旋体。
实施例11取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gKOH用100ml四氢呋喃溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得7.6g固体。[α]D25＝0实施例12取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体5gKOH用100ml 1，4-二氧六环溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得7.5g固体。[α]D25＝0实施例13取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体6g Ca(OH)2用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得7.8g固体。[α]D25＝0实施例14取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体6g Ca(OH)2用100ml乙醇溶解，回流24h后，蒸干，水洗，干燥得77g固体。[α]D25＝0实施例15取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体3gNaOH和3gKOH用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，用纯净水水洗洗至pH7-8，用105℃烘箱干燥3小时得8.0g固体。[α]D25＝0实施例16取10g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体3ml浓盐酸和3ml磷酸用100ml甲醇溶解，回流24h后，蒸干，水洗，65℃真空干燥得7.2g固体。[α]D25＝0
权利要求
1.一种6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮消旋化的方法，其特征在于先将6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮右旋体和50％碱或50％酸混和，用溶剂溶解回流，然后蒸干、水洗、干燥，得到产品。
2.根据权利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的碱或酸采用NaOH、KOH、Ca(OH)2、HCl、H2SO4、H3PO4、H2SO3、HNO3，或者采用它们的混合酸、混合碱，用量为原料重量的30％--100％。
3.根据权利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的溶剂采用甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的水洗过程为采用自来水或蒸馏水、纯净水洗至pH7-8。
5.根据权利要求1所述的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-5-甲基-3-(2H)-哒嗪酮消旋化的方法，其特征在于所述的干燥过程为选用干燥烘箱或真空干燥烘箱在60℃--105℃干燥5-2小时。
全文摘要
本发明涉及一种心脑血管系统药物左西孟旦和匹莫苯的中间体原料6－(4－氨基苯基)－4，5－二氢－5－甲基－3－(2H)－哒嗪酮的处理方法，它先将6－(4－氨基苯基)－4，5－二氢－5－甲基－3－(2H)－哒嗪酮右旋体和50％碱或50％酸混和，用溶剂溶解回流，然后蒸干、水洗、干燥，得到产品，这种方法可以提高原料利用率，降低产品的成本，经过四次消旋、五次拆分后累计收率可达到30％－40％。单次拆分收率为8％－12％。
文档编号C07D237/00GK1616437SQ200410078368
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月27日 优先权日2004年9月27日
发明者王立升, 李子同, 周永红, 李伟光, 李艳琳, 刘雄民 申请人:广西大学