本发明涉及一种单取代胺化合物的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术：
(1r,2r)-1,2-二苯基乙二胺，或其(1s,2s)或(1r,2s)或(1s,2r)构型异构体，其结构中有两个氨基，其中一个氨基中的一个氢被离去基团取代后的化合物，常用于制备各种用于手性合成的催化剂化合物，广泛用于药物制备中。因其结构的“对称性”，结构中有两个氨基，在对氨基上的氢进行取代时，易生成两个氨基中的一个氢分别被取代的双取代化合物，而要得到只有一个氨基上的一个氢被取代的单取代胺化合物，比较困难，因此，研究其单取代胺化合物的制备方法，是有必要的。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种简单的高收率的可以工业化生产的制备式(i)所示单取代胺化合物的方法，其中，r1为离去基团，如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基等；r2和r3分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的基团，如任意取代的或未取代的：直链的或支链的烷基，烷氧基，卤素，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，包括但不限于任意取代的或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基，或咪唑基等，式(i)所示化合物具有两个手性中心，可为(1r,2r)，(1s,2s)，(1r,2s)或(1s,2r)构型，或为消旋体，或为各种构型的混合物；
发明人经过研究发现，将二氨基化合物直接进行取代反应，易生成下式所示的双取代化合物，而单取代化合物的收率特别低，先将二氨基化合物经过保护，然后再反应，可较高收率地获得单取代化合物，且反应过程中构型不会受到影响。因此，本发明提供一种制备方法，其通过将原料双氨基化合物进行环合上保护基，然后开环取代，再脱保护基得到单取代的目标胺化合物，其双取代杂质含量低，具有较高的应用价值。
本发明提供一种单取代的如式(i)所示化合物的制备方法。一种制备式(i)所示化合物的方法，其包括：式(03)所示化合物在酸或碱条件下经过脱保护反应，得到式(i)所示化合物，
其中，r1为离去基团，如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基等；r2和r3分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的取代基，如任意取代的或未取代的：直链的或支链的烷基，烷氧基，卤素，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，包括但不限于任意取代或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基或咪唑基等。式(i)所示化合物可为(1r,2r)，(1s,2s)，(1r,2s)或(1s,2r)构型，或为消旋体，或为各种构型的混合物。
所述脱保护反应在酸或碱条件下进行，所述酸为盐酸，硫酸，或其组合；所述碱为lioh、naoh、koh，或其组合。在一些实施方式中，所述脱保护反应在酸条件下进行，所述酸为盐酸，浓度不低于4mol/l。在一些实施方式中，所述脱保护反应在碱条件下进行，所述碱的水溶液的浓度不低于10％(质量分数)。
所述脱保护反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂。
所述脱保护反应的反应温度为40℃～100℃。
所述脱保护反应在反应完毕后，反应混合液经过后处理，可得到化合物(i)，所述后处理包括：将反应混合液降温至0℃-40℃，调节反应混合液的ph至8-9，然后用乙酸乙酯等萃取溶剂萃取，所得有机相用水洗涤，然后所得有机相浓缩，得到粗品化合物(i)；所得粗品化合物(i)经过重结晶，得到化合物(i)产物，其中，萃取溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，甲苯，或其组合。
所述重结晶包括：将化合物(i)粗品与溶剂如甲基叔丁基醚混合，加热至40℃-80℃，搅拌0.1小时-10小时，然后降温至0℃-40℃，分离、干燥所得固体，得到化合物(i)产物。
在一些实施方式中，式(03)所示化合物在加入盐酸条件下，在乙醇中在60℃-85℃经过脱保护反应，反应6小时-12小时，反应完毕后，将反应混合液降温至0℃-40℃，调节反应混合液的ph至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，所得有机相用水洗涤一次，所得有机相浓缩，得到粗品；所得粗品与甲基叔丁基醚混合，加热至45℃-65℃，搅拌0.1小时-2小时，然后降温至10℃-30℃，分离固体，任选用结晶溶剂洗涤固体，干燥所得固体，得到化合物(i)产物。
上述式(03)所示化合物可通过式(02)所示化合物制备。一种制备式(03)所示化合物的方法，其包括：式(02)所示化合物与化合物r1-o-r1经过反应，得到式(03)所示化合物，
其中，r1，r2，r3如前所述，化合物的构型可为任意构型。
在一些实施方式中，一种制备式(03)所示化合物的方法，其包括：在惰性气体氛下，式(02)所示化合物在有机溶剂中，在加入碱条件下，与化合物r1-o-r1在-30℃-0℃反应，反应完毕后，向反应混合液中加入水，所得有机相浓缩至干，得到式(03)所示化合物；其中r1如前所述。
所述化合物r1-o-r1与式(02)所示化合物的投料摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.2:1-1.4:1；化合物r1-o-r1用量过多，易使双取代杂质增多，过少则不利于目标产物的生成。在一些实施方式中，式(02)所示化合物与化合物r1-o-r1在零下30℃-零下5℃反应，有利于获得反应产物和降低杂质，温度过高，则易生成更多杂质。
所述有机溶剂可为二氯甲烷或甲苯，优选二氯甲烷。每一克式(02)所示化合物，所述有机溶剂的用量为3ml-12ml，优选3ml-8ml。
所述碱可为三乙胺，二乙胺，n-甲基吗啡啉，n,n-二异丙基乙胺；优选n,n-二异丙基乙胺。式(02)所示化合物与所述碱的投料摩尔比为1:1-1:2，优选1:1.3-1:1.5。碱的用量过多，易使杂质增多，其用量过少，不利于产物生成和获得。
所得式(03)所示化合物可以提纯后用于制备化合物(i)，也可以直接用于制备化合物(i)反应中。
在一些实施方式中，在惰性气体氛下，式(02)所示化合物在二氯甲烷中，在加入n,n-二异丙基乙胺条件下，与化合物r1-o-r1在零下20℃-零下5℃反应0.5小时-2小时，然后与水混合，浓缩有机相，得到式(03)所示化合物。
上述式(02)所示化合物可通过式(01)所示化合物制备。一种制备式(02)所示化合物的方法，其包括：式(01)所示化合物与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(下文以dmf-dma表示)经过反应，得到式(02)所示化合物，
其中，r1，r2，r3如前所述，化合物的构型可为任意构型。
在一些实施方式中，一种制备式(02)所示化合物的方法，其包括：式(01)所示化合物与dmf-dma在40℃-100℃反应5小时到14小时，然后将反应混合液降温至20℃-40℃，浓缩至干，得到式(02)所示化合物粗品。
所得式(02)所示化合物或其粗品可以用溶剂重结晶，以提高其纯度。所述溶剂为正己烷，环己烷，甲苯，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，或其组合。每一克式(02)所示化合物粗品，溶剂用量为3ml-10ml，优选3ml-5ml。
在一些实施方式中，所述用溶剂重结晶包括：所得式(02)所示化合物或其粗品用溶剂溶解，搅拌0.1小时-2小时，然后冷却至0～25℃结晶，分离生成的固体，任选用溶剂洗涤固体，干燥，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，式(02)所示化合物粗品，用环己烷溶解。在一些实施方式中，式(02)所示化合物粗品，用正己烷溶解。在一些实施方式中，式(02)所示化合物粗品，用环己烷和选自二氯甲烷，甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种的混合溶剂溶解。发明人经过实验发现，用正己烷或环己烷重结晶，都能够获得高纯度的式(02)所示化合物，但容易存在产物结块现象，不易分离，需要加入晶种和/或梯度降温；而用环己烷和选自二氯甲烷，甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种的混合溶剂重结晶，则所得固体分散易于分离出料。
在一些实施方式中，式(02)所示化合物粗品，用环己烷甲苯的混合溶剂溶解。在一些实施方式中，式(02)所示化合物粗品，用环己烷和甲苯的混合溶剂溶解，环己烷与甲苯的体积比为10:1-20:1，优选体积比为10:1-15:1。在一些实施方式中，式(02)所示化合物粗品，用环己烷和甲苯的混合溶剂溶解，环己烷与甲苯的体积比为10:1-15:1，每一克粗品，溶剂的总用量为3ml-5ml。
式(01)所示化合物与dmf-dma的投料摩尔比为1:1-1:1.5，优选的投料摩尔比为1:1-1:1.2，有利于降低杂质的生成，同时有利于反应后处理过程中浓缩和有利于重结晶析出固体。
在一些实施方式中，式(01)所示化合物与dmf-dma反应，其反应温度为65℃-85℃，有利于产物生成。
在一些实施方式中，式(01)所示化合物与dmf-dma反应，其反应时间为7小时-9小时，有利于产物的生成和减少杂质。
在一些实施方式中，r1为甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基或苯磺酰基。
在一些实施方式中，r2，r3分别为氢。
在一些实施方式中，r2，r3分别为任意取代或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基或咪唑基。
在一些实施方式中，r2，r3分别为任意取代或未取代的：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，硝基，氰基或苯基。
本发明提供的方法，可以较高收率地获得单取代的化合物(i)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；ml：毫升；mol：摩尔；℃：摄氏度；h：小时；min：分钟；℃：摄氏度。
本发明中，室温指环境温度，为0℃-30℃或者0℃-25℃或者15℃-25℃。
以下实施例中，r2和r3都为氢，r1为三氟甲磺酰基；r1，r2和r3为其它基团时，可替换相关原料或反应物，参照以下方法进行。
实施例1
向500ml单口瓶中加入50g化合物(01)和30.9g(1.1eq)n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmf-dma)，升温至70℃冷凝回流，反应8h，降至室温，经40℃浓缩至干得黄色粗品；所得粗品中加入160ml环己烷，搅拌，升温至80℃，回流至完全溶解；然后冷却至室温，过滤，滤饼用50ml环己烷洗涤1次，经50℃-60℃真空干燥6h，得乳白色产物49.7g，为式(02)所示化合物，收率95％，纯度99.4％。
所得产物：1hnmr(400mhz,氘代dmso)δ7.51-7.31(m,6h),7.28(t,j＝7.3hz,2h),7.24-7.20(m,4h),4.54(s,2h)；13cnmr(101mhz,氘代dmso)δ154.72,144.64,128.93,127.53,126.82。
实施例2
在反应瓶中加入10g式(02)所示化合物，40ml二氯甲烷溶解加入8.5g(1.46eq)n,n-二异丙基乙基胺，另用25ml二氯甲烷溶解16.0g(1.26eq)三氟甲磺酸酐于恒压滴液漏斗中，氮气置换3次后置于-10℃低温槽，搅拌30min后再缓慢滴加三氟甲磺酸酐溶液，滴毕后继续反应1h，反应完毕，向反应液中加入40ml水洗涤1次，有机相经减压旋蒸得油状物产品22g，纯度85.3％；不需纯化可直接用于下一步反应。
所得产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),8.40(s,1h),7.30-7.19(m,6h),7.17-7.06(m,4h),5.55–5.44(d,1h),4.78(d,j＝10.7hz,1h),1.84(s,1h)；
[m+h]+＝373.2。
实施例3
在反应瓶中加入上一步粗品化合物(03)22g(纯度85.3％)，加入20ml乙醇和15ml浓盐酸，升温至80℃回流8h，反应完毕，降至室温，用30％氢氧化钠水溶液调节ph至8-9，加入100ml乙酸乙酯萃取1次，有机相用水洗涤1次，经减压旋蒸浓缩得油状粗品；所得粗品中加入70ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，搅拌1h后降至室温，过滤，滤饼用100ml甲基叔丁基醚洗涤2次，每次用量50ml，湿品经55℃真空干燥8h得化合物(i)12.2g，化学纯度97.8％，双取代杂质0.37％。
所得产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49-7.30(m,10h),4.74(d,j＝2.6hz,1h),4.43(d,j＝2.9hz,1h)；
[m+h]+＝345.1。
实施例4
在反应瓶中加入89.6g式(02)所示化合物，370ml二氯甲烷溶解加入76.1g(1.46eq)n,n-二异丙基乙基胺，另用150ml二氯甲烷溶解143.3g(1.26eq)三氟甲磺酸酐于恒压滴液漏斗中，氮气置换3次后置于-10℃低温槽，搅拌30min后再缓慢滴加三氟甲磺酸酐溶液，滴毕后继续反应1h，反应完毕，向反应液中加入200ml水洗涤1次，有机相经减压旋蒸得油状物产品205g，纯度86.2％，不需纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
在反应瓶中加入上一步粗品化合物(03)205g(纯度86.2％)，加入200ml乙醇和150ml浓盐酸，升温至80℃回流8h，反应完毕，降至室温，用30％氢氧化钠水溶液调节ph至8-9，加入300ml乙酸乙酯萃取1次，有机相用水洗涤1次，减压浓缩得油状粗品，所得粗品中加入650ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，搅拌1h后降至室温，过滤，滤饼用200ml甲基叔丁基醚洗涤2次，每次用量100ml，湿品经55℃真空干燥8h得化合物(i)118g，化学纯度94.2％，双取代杂质1.9％。
实施例6
在反应瓶中加入10g式(02)所示化合物，40ml二氯甲烷溶解加入8.5g(1.46eq)n,n-二异丙基乙基胺，另用25ml二氯甲烷溶解16.0g(1.26eq)三氟甲磺酸酐于恒压滴液漏斗中，氮气置换3次后置于-10℃低温槽，搅拌30min后再缓慢滴加三氟甲磺酸酐溶液，滴毕后继续反应1h，反应完毕，向反应液中加入40ml水洗涤1次，有机相经减压旋蒸得油状物20.8g，纯度88％，为化合物(03)粗品，不需纯化可直接用于下一步反应。
实施例7
在反应瓶中加入上一步粗品化合物(03)20.8g(纯度88％)，加入30ml乙醇和50ml质量分数15％的氢氧化钠水溶液，升温至80℃回流8h，反应完毕，降至室温，加入100ml乙酸乙酯萃取1次，有机相用水洗涤1次，减压浓缩得油状粗品，所得粗品中加入70ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，搅拌1h后降至室温，过滤，滤饼用100ml甲基叔丁基醚洗涤2次，每次用量50ml，湿品经55℃真空干燥8h得化合物(i)10.8g，化学纯度96.9％，双取代杂质0.82％。
实施例8对比实施例
在反应瓶中加入2g化合物(01)，15ml二氯甲烷溶解加入1.43g(1.46eq)n,n-二乙基异丙基胺，另用10ml二氯甲烷溶解2.96g(1.26eq)三氟甲磺酸酐于恒压滴液漏斗中，氮气置换并置于零下10℃低温槽，搅拌30min后再缓慢滴加三氟甲磺酸酐溶液，滴毕后继续反应1h，检测反应液，显示只有27.8％的化合物(i)，双取代杂质达33.6％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。