本发明涉及一种吡啶磺酰酯类化合物及其制备方法和作为路易斯碱活化三氯氢硅的应用。
背景技术：
：三氯氢硅(hsicl3)是一种非常廉价易得的化学试剂。该试剂在路易斯碱的活化下，具有很高的还原活性。2001年，matsumuray.小组首次发现利用手性有机小分子路易斯碱1(结构式a)可以活化三氯氢硅，实现c＝n双键的选择性不对称还原，自此，拉开了手性路易斯碱活化三氯氢硅在不对称还原c＝r双键中的序幕。经过十来年的发展，可以活化三氯氢硅的路易斯碱有机小分子种类得到了很大的发展，已经报道的路易斯碱有机小分子催化剂如结构式a所示。这些小分子在不对称还原亚胺c＝n双键和烯胺的c＝c双键得到了很好的效果。但是在不对称选择性还原α，β-不饱和酮的c＝c双键中，到目前为止，只有手性膦氧催化剂20和手性膦酰胺催化剂24(结构式a)可以高选择性催化α，β-不饱和酮的c＝c双键，且只有4例底物被报道。而且，手性膦氧催化剂制备困难、价格昂贵。所以，开发新的路易斯碱有机小分子催化剂具有重要的理论意义和实用价值。结构式a已报道的可以活化三氯氢硅的手性路易斯碱催化剂技术实现要素：基于上述需求，本发明实际提供了一种新的化合物，该化合物可以作为路易斯碱活化三氯氢硅，通过对三氯氢硅的活化可以选择性催化还原α，β-不饱和酮的碳碳双键和催化α-酰氧基-β-烯胺酯类化合物一锅法制备光学活性n-酰基-α-羟基-β-氨基酯类化合物。实际上，本发明提供了如式i所示的化合物：其中，其中，r1的数量为1～4，选自h、c1-c6烷基或卤代烷基、ch3-(ch2)n-o-、硝基、卤素、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c5-c6杂芳基，其中n＝0-4；进一步地，取代基选自c1-c6烷基或卤代烷基、卤素或烷氧基；更进一步地，r1选自h、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、嘧啶基、卤素、苯基、苄氧基；优选地，r1选自三氟甲基、硝基、卤素，所述卤素选自cl、br、i；r2选自h、c1-c6烷基或卤代烷基、ch3-(ch2)n-o-、硝基、卤素、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的c5-c6杂芳基，其中n＝0-4；进一步地，取代基选自c1-c6烷基或卤代烷基、卤素或烷氧基；更进一步地，r2选自h、甲基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、五氟苯基、萘基、4-硝基苯基、3,5-二甲基苯基；优选地，r2选自4-甲基苯基、4-甲氧基苯基。本发明中，表示构型不确定。其构型包括如下之一：更进一步地，所述化合物选自如下之一：本专利设计、合成的上述新型的吡啶磺酰酯类路易斯碱，可以高效高选择性的催化非环状α，β-不饱和酮的碳碳双键。另外，光学活性的α-羟基-β-氨基酸是一类非常重要的结构单元，广泛存在于天然产物以及药物分子中，其中最著名的有抗癌药物紫杉醇、乌苯美司、糖肽dideoxykanamicina等。因此，光学活性的α-羟基-β-氨基酸衍生物的合成引起了广泛而持久的兴趣，多年来众多研究小组发展了多种高效、高选择性的合成方法，主要有sharpless不对称羟胺化以及双羟化反应，手性环氧化合物开环反应，不对称硝基aldol反应，不对称mannich反应，1,3-偶极环加成反应以及其它反应。本发明研究发现，所得的路易斯碱还可以催化三氯氢硅还原α-酰氧基-β-烯胺酯类化合物一锅法制备光学活性n-酰基-α-羟基-β-氨基酯类化合物。本发明一个具体实施方式中发现，当r1选自三氟甲基、硝基或卤素，所述卤素选自cl、br或i，r2选自4-甲基苯基或4-甲氧基苯基时，可以达到较好的催化效果。例如化合物1b、1e、1g、1i、1c、1d。更进一步地发现，当r1选自三氟甲基、硝基或cl，r2选自4-甲基苯基或4-甲氧基苯基时，可以达到较好的催化效果。例如化合物1b、1e、1g、1i。当然，从目前的实验来看，1e和1i催化效果更优。本发明还提供了上述化合物的制备方法，它包括如下操作：(1)取式vi所示的取代吡啶-2-羧酸，与2-氨基环己醇发生缩合酰化反应，生成式m1所示酰胺化合物；(2)取式m1所示酰胺化合物，与对取代磺酰氯r2so3cl发生磺酰化反应，生成式i化合物其中，步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿中的至少一种；该反应中选用碳二亚胺类缩合剂对酸、胺进行酰胺化反应，碳二亚胺类缩合剂在制备酰胺过程中广泛使用，常用的缩合剂主要有dcc、dic、edci；进一步地，在使用缩合剂时，一般也需要加入酰化催化剂或活化剂，如dmap、hobt、4-ppy等；其中，该反应中还使用缚酸剂，缚酸剂为有机弱碱；常用的缚酸剂可以选自diea、三乙胺、吡啶等；其中，步骤(2)中，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿中的至少一种；该反应步骤中，还使用了缩合活化剂，也称为酰化催化剂，如dmap、hobt、4-ppy等；该反应步骤中，还使用了缚酸剂，如diea、三乙胺、吡啶等。其中，步骤(1)中，edci、hobt、2-氨基环己醇的摩尔用量比为：(1-3)：(1-3)：(1-3)，进一步选自1～2：1～2：1；其中，diea与2-氨基环己醇的摩尔用量比为1～3：1，进一步选自2：1；其中，步骤(2)中，dmap与m1的摩尔用量比为1：10～20；其中，三乙胺与m1的摩尔用量比为1～3：1。进一步地，步骤(1)中，在0～4℃下将式vi所示的取代吡啶-2-羧酸与缩合剂、缩合活化剂、缚酸剂溶于反应溶剂中，再加入2-氨基环己醇，升温至15～25℃下反应，直至反应结束；本发明中的反应时间可以通过常规检测方法进行跟踪监控，以便随时掌控反应进程，本步骤中一般的反应时间可以选自10～24小时。步骤(2)中，在冰浴条件下将m1与缩合活化剂、缚酸剂溶于反应溶剂中，再加入对取代磺酰氯r2so3cl，升温至15～25℃下反应，直至反应结束。其中，步骤(1)中，在反应结束后，进行纯化。对步骤(1)反应中间体的纯化操作可以采用常规手段，本发明一个具体试试方式中，纯化的操作如下：除去反应溶剂，乙酸乙酯溶解与无机弱碱水溶液混合，分层，收集有机层，干燥，硅胶柱层析即得m1；步骤(2)中，在反应结束后，进行纯化。对步骤(2)反应产物的纯化操作可以采用常规手段，本发明一个具体试试方式中，纯化的操作如下：除去反应溶剂，硅胶柱层析即得式i化合物。上述方法，可以有效制备得到本发明所述的吡啶磺酰酯类化合物，反应条件温和，步骤简单，收率较高。本发明还提供了一种非环状α，β-不饱和酮的碳碳双键选择性还原方法，其反应式如下：该反应中采用本发明提供的催化剂。相比现有的催化剂而言，该发明的制备方法简单，且可以通过溶剂改变获得立体构型相反的产物，手性膦酰胺类和膦氧类有机小分子不具备这样的功能。其中，催化剂与α，β-不饱和酮的摩尔用量比为(0.05：1)～(0.3：1)。其中，α，β-不饱和酮与三氯氢硅的摩尔用量比为1:1～2。其中，反应温度为-40～10℃。其中，反应完全后，升温至15～25℃，加入水或碱性水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机层除去溶剂后，硅胶柱层析。本发明中，所述碱性水溶液可以是饱和碳酸氢钠溶液。其中，r3、r4分别独立选自取代或未取代的c6～c10的芳基、取代或未取代的c5～c6的杂芳基，杂原子选自n、o、s中的一种；进一步地，取代基选自卤素、c1-c6烷基、ch3-(ch2)n-o-，其中，n选自0-4，或者取代基与所连接的芳基或杂芳基上的原子共同构成3-7元的环烷基或杂环烷基；更进一步地，r3、r4分别独立选自苯基、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、3-clc6h4、2-brc6h4、3，4-亚甲二氧苄基、2-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、苄基；r5选自c1-c6烷基或环烷基；进一步地，r5选自甲基、乙基、异丙基、环己基。本发明还提供了本发明所述化合物为对α，β-不饱和酮类化合物通过不对称氢化硅烷化反应还原碳碳双键的催化剂的用途。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得；r1的位置为2位、3位、4位或/和5位r1可以是甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、嘧啶基、卤素、苯基、苄氧基等r2可以是甲基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、五氟苯基、萘基、4-硝基苯基、3,5-二甲基苯基m1的合成：称取取代吡啶-2-羧酸(2.2mmol,1.1eq)在冰浴条件下溶于15ml二氯甲烷中，然后依次称取edci(2.4mmol,1.2eq)，hobt(2.4mmol,1.2eq)，diea(4.0mmol,2eq)加入至反应液中，冰浴下搅拌10-15min，最后加入2-氨基环己醇盐酸盐(2.0mmol,1.0eq)，自然升温至室温过夜反应；反应结束后，旋蒸除去二氯甲烷，然后用乙酸乙酯溶解，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，收集有机相，然后乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩后硅胶柱纯化得m1(50％～80％收率)。1a-1u的合成：将合成的m1(1mmol,1eq)冰浴下溶解于5ml二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺(3mmol,3eq)，dmap(0.1mmol,0.1eq)，冰浴下搅拌0.5h，最后加入对取代磺酰氯(2mmol,2eq)，自然升温至室温过夜反应；tlc监控反应完成后，旋蒸除去溶剂后，硅胶柱纯化得1a-1y(55％-65％收率)。实施例1:催化剂1a的制备称取吡啶-2-羧酸(2.2mmol,1.1eq)在冰浴条件下溶于15ml二氯甲烷中，然后依次称取edci(2.4mmol,1.2eq)，hobt(2.4mmol,1.2eq)，diea(4.0mmol,2eq)加入至反应液中，冰浴下搅拌10-15min，最后加入2-氨基环己醇盐酸盐(2.0mmol,1.0eq)，自然升温至室温过夜反应；反应结束后，旋蒸除去二氯甲烷，然后用乙酸乙酯溶解，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，收集有机相，然后乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩后硅胶柱纯化得吡啶酰胺环己醇。将合成的吡啶酰胺环己醇(1mmol,1eq)冰浴下溶解于5ml二氯甲烷中，然后依次加入三乙胺(3mmol,3eq)，dmap(0.1mmol,0.1eq)，冰浴下搅拌0.5h，最后加入对取代磺酰氯(2mmol,2eq)，自然升温至室温过夜反应；tlc监控反应完成后，旋蒸除去溶剂后，硅胶柱纯化得1a(55％收率)。mhz,cdcl3)δ163.8,149.7,147.9,144.1,137.2,134.2,129.5,127.5,126.1,122.2,82.8,51.7,32.3,31.6,31.0,23.9,21.6.[α]d20＝-35.1(c0.5,ch2cl2)；hrms(esi)calcdfor[c19h22n2o4s+h]+375.1373；found:375.1384.13cnmr(75mhz,cdcl3)δ162.6,151.1,148.8,145.6,144.2,134.2,129.4,127.5,126.2,122.8,82.6,52.0,32.2,31.5,23.9,21.5.[α]d20＝-37.1(c0.5,ch2cl2).hrms(esi)calcdfor[c19h21cln2o4s+na]+431.0803；found:431.0801.1.24(m,3h),13cnmr(75mhz,cdcl3)δ161.7,155.0,153.0,150.3,144.4,134.2,129.5,127.4,118.4,115.2,82.4,52.4,32.0,31.5,23.9,23.8,21.5.[α]d20＝-30.0(c0.5,ch2cl2)；hrms(esi)calcdfor[c19h21brn2o4s+h]+453.0478；found:453.0487.mhz,cdcl3)δ162.4,149.9,148.1,144.2,135.2,134.2,131.7,129.4,127.4,106.5,82.6,51.9,32.2,31.5,23.8,21.6.[α]d20＝-29.5(c0.5,ch2cl2)；hrms(esi)calcdfor[c19h21in2o4s+h]+501.0339；found:501.0356.(m,4h),13cnmr(75mhz,cdcl3)δ161.8,155.1,153.1,150.3,144.4,134.4,129.5,127.5,118.4,115.2,82.3,52.5,32.0,31.5,23.93,23.86,21.5.[α]d20＝-30.0(c0.5,ch2cl2)；hrms(esi)calcdfor[c19h21n3o6s+h]+420.1224；found:420.1239.4.00(m,1h),3.91(s,3h),2.28(s,3h),2.17-2.11(m,2h),1.79-1.60(m,3h),1.42-1.25(m,3h),13cnmr(75mhz,cdcl3)δ163.7,157.7,144.0,142.5,136.2,134.2,129.4,127.5,123.3,120.0,82.8,55.7,51.6,32.2,31.6,23.8,21.5.[α]d20＝-44.5(c0.5,ch2cl2).；hrms(esi)calcdfor[c20h24n2o5s+h]+405.1479；found:405.1475.13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.4,150.1,144.1,138.9,134.3,129.4,127.5,124.9,122.6,82.7,52.2,32.4,31.5,26.9,24.0,23.9,21.5.13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.3,146.8,145.2,144.0,140.7,135.5,134.3,129.4,127.5,125.6,83.1,51.6,32.4,31.7,24.0,24.0,21.6,20.6.hrms(esi):m/zcalcd.for[c20h24n2o4s+h]+389.1457,found389.1530.2.09–2.01(m,1h),1.68–1.49(m,5h),1.28-1.20(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.7,156.9,144.1,142.7,136.8,135.6,134.2,129.5,128.9,128.6,127.6,127.6,123.3,121.1,82.8,70.6,51.6,32.3,31.7,23.9,21.6.[α]d20＝-35.5(c＝0.5,ch2cl2)；hrms(esi):m/zcalcd.for[c26h28n2o5s+h]+481.1719,found481.1792.hrms(esi):m/zcalcd.for[c25h26n2o4s+h]+451.1613,found451.1686.123.4,119.8,82.6,52.1,32.0,31.6,23.9,23.9,21.6.[α]d20＝-28.1(c＝0.5,ch2cl2)；hrms(esi):m/zcalcd.for[c23h24n4o4s+h]+453.1518,found453.1591.1l:白色固体,m.p.:63-64℃,62％yield.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.82(d,115.1,114.0,82.4,55.5,52.4,32.2,31.4,23.9.[α]d20＝-44.5(c0.5,ch2cl2)，hrms(esi)calcdfor[c19h21n3o7s++h]+436.1173；found:436.1180.23.6,23.5.[α]d20＝-13.3(c＝0.5,ch2cl2)；hrms(esi):m/zcalcd.for[c18h20n2o4s+h]+361.1217,found361.1213.9,134.1,131.8,129.3,129.2,129.0,128.9,127.9,127.4,126.0,122.4,121.9,83.5,51.7,32.6,31.8,31.0,24.0.[α]d20＝-15.8(c＝0.5,ch2cl2)；hrms(esi)calcdfor[c22h22n2o4s+h]+411.1373；found:411.1370.389.1526.24.3,24.1.24.3,24.1.29.9,27.0,23.6,19.7.试验例1α，β-不饱和酮选择性还原碳碳双键的反应步骤将实施例1制备的化合物(0.02mmol)和不饱和酮(0.1mmol)加入2ml溶剂，降温至一定温度，加入三氯氢硅(0.15mmol)，混合物反应24小时，然后升温至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用硫酸钠或硫酸镁干燥，减压去溶剂，产品通过柱层析纯化，对映体过量(ee值)由手性柱分析得到光学活性的手性酮。不同催化剂对α，β-不饱和酮选择性还原碳碳双键的催化效果：表1催化剂收率ee值(构型)催化剂收率ee值(构型)1a9843(r)1n8835(r)1b90501o6537(r)1c8751(r)1p6937(r)1d8340(r)1q9645(r)1e7538(r)1r8421(r)1f8749(r)1snonnon1gnonnon1t5527(r)1h9431(r)1unonnon1i8829(r)1v5319(r)1j8245(r)1w5618(s)1k9739(r)1x189(r)1lnonnon1y208(s)1m8743(r)溶剂和温度对反应结果的影响：表2溶剂反应温度(℃)yield(％)ee％ch3cn08751(r)ch3ch2cn08450(r)c6h5cn08324(r)thf09211(r)1,4-dioxane063—dcm096—dce09010(s)chcl309225(s)ccl409535(s)toluene09555(s)toluene-109365(s)不同化合物的制备：8.9hz,2h),3.86(s,3h),3.55–3.43(m,1h),3.28–3.09(m,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h).1h),1.34(d,j＝6.9hz,3h).(m,2h),1.43(d,j＝6.9hz,3h).2h),1.31(d,j＝6.9hz,3h).(d,j＝6.9hz,3h).hz,3h).1.32(d,j＝6.9hz,3h).(m,1h),3.34–3.14(m,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h).相比现有的催化剂而言，该发明的制备方法简单，且可以通过溶剂改变获得立体构型相反的产物。试验例2制备光学活性的α-羟基-β-氨基酸类化合物的方法cat*1选自如下化合物之一：步骤：将催化剂(0.01mmol)和α-酰氧基-β-烯胺酯(0.1mmol)加入二氯甲烷溶液中，降温至零度，加入三氯氢硅(31ul，0.3mmol)，混合物反应72小时，然后升温至室温，加入饱和碳酸钠溶液，在室温搅拌72小时，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用硫酸钠或硫酸镁干燥，减压去溶剂，产品通过柱层析纯化，对映体过量(ee值)和非对映体过量(dr值)由手性柱分析得到光学活性的n-酰基-α-羟基-β-氨基酯。所得结果见表3表3不同催化剂的催化效果编号催化剂收率(％)dr值(％)ee值(％)11a67904021b82947031c81946041d81945651e81947561f82943571g84967181h74903891i819678根据表3的结果可以看出，上述催化剂的结构对催化效果有着显著影响，9个催化剂中，以1b、1c、1d、1e、1g、1i较好，又以1b、1e、1g、1i更好，1e、1i更甚。当前第1页12