本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法。
背景技术：
2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶作为一个有用的医药中间体广泛应用于各种含氟嘧啶类药物的制备中。
迄今为止，其合成方法主要包括：
中国专利cn106117149a公开了先进行嘧啶的氯代然后进行三氟甲基化的方法，这种方法需要用到有毒的氯气，而且相关专利的叙述都非常简单。欧洲专利ep2213663通过2,4-二氯-5-三氯甲基嘧啶的氟代制备2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，在这个过程中，需要用到氢氟酸或氢氟酸络合物，反应对实验要求非常高且环境污染比较大。为了克服上述缺陷，专利cn106083828a、cn105461695a、us20140135497、cn102060782a等通过五氯化磷或三氯氧磷等氯代试剂，对5-三氟甲基尿嘧啶的氯代是制备2,4-二氯-5-三氯甲基嘧啶最通用的方法，但是该类方法普遍存在氯代试剂大大过量(摩尔用量3倍或者3倍以上)，后处理麻烦，环境污染大等难题。
对于氯代原料5-三氟甲基尿嘧啶的合成，文献主要通过尿嘧啶的三氟甲基化反应制得。但是现有文献或专利的合成中都需要使用有机自由基引发剂或者有机自由基引发剂助剂或在有机溶剂的存在下进行，多数有机自由基反应难控制，有机溶剂的使用也使得反应的污染加大。
技术实现要素：
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(ii)及其前体5-三氟甲基尿嘧啶(i)的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，包括下述步骤：
(1)在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入尿嘧啶，三氟甲基亚磺酸钠，过硫酸盐和水，控制反应温度30～90℃，反应1～9h时间后处理得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)；
(2)将步骤(1)得到的5-三氟甲基尿嘧啶(i)、三氯氧磷、二异丙基乙基胺(dipea)加入到压力反应容器中，在反应温度为150～220℃的条件下加热反应3～15h，反应结束后冷却至常温，后处理，得产物。
作为优选，步骤(1)中，所述的过硫酸盐为过硫酸钾、过硫酸钙、过硫酸钠、过硫酸镁、过硫酸铵、过硫酸亚铁、过硫酸铜、过硫酸锂、过硫酸锌、过硫酸铝中的一种或多种。
作为优选，步骤(1)中，所述的水与尿嘧啶的质量比为10～30：1。
作为优选，步骤(1)中，所述的尿嘧啶与三氟甲基亚磺酸钠的摩尔比为1：1～3。
作为优选，步骤(1)中，所述的尿嘧啶与过硫酸盐的摩尔比为1：1～3。
作为优选，步骤(1)中，应温度为50～70℃。
作为优选，步骤(2)中，所述的5-三氟甲基尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1：0.75～2。
作为优选，步骤(2)中，所述的5-三氟甲基尿嘧啶与二异丙基乙基胺的摩尔比为5～10：1。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为160～170℃。
作为优选，所述含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，包括下述步骤：
(1)在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶，23.4克三氟甲基亚磺酸钠，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入50克过硫酸钠和5克过硫酸铜混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶；
(2)在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶，23克三氯氧磷，0.19克二异丙基乙基胺，控制反应温度165℃，加热反应9小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明5-三氟甲基尿嘧啶(i)的制备过程中只以水作溶剂，没有使用任何其他有机溶剂或有机自由基引发剂，后处理简单，产品纯度高，可以直接进行下一步的反应，操作简单，污染少，成本低；
(2)通过使用压力反应容器，提高反应温度，并使得三氯氧磷的用量大大减少，减少三废产生，符合原子经济性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
实施例1
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，23.4克三氟甲基亚磺酸钠(0.15摩尔)，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入50克过硫酸钠和5克过硫酸铜混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)14.7克，hplc大于99％，收率91.9％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，23克三氯氧磷(0.15摩尔)，0.19克dipea(0.015摩尔)，控制反应温度165℃，加热反应9小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物20.6克，hplc大于99.5％，收率94.9％。
实施例2
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，15.6克三氟甲基亚磺酸钠(0.1摩尔)，加入112毫升水使其溶解，升高温度至30℃，控制反应温度在30～40℃，分批加入81克过硫酸钾(0.3摩尔)，反应9小时后，蒸去60毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)13.4克，hplc大于99％，收率83.7％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，11.5克三氯氧磷(0.075摩尔)，0.26克dipea(0.02摩尔)，控制反应温度220℃，加热反应15小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物18.4克，hplc大于99.5％，收率84.8％。
实施例3
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，46.8克三氟甲基亚磺酸钠(0.3摩尔)，加入336毫升水使其溶解，升高温度至85℃，控制反应温度在85～90℃，分批加入27克过硫酸钾(0.1摩尔)，反应5小时后，蒸去270毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)11.4克，hplc大于99％，收率71.2％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，30.6克三氯氧磷(0.2摩尔)，0.13克dipea(0.01摩尔)，控制反应温度150℃，加热反应3小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物18.2克，hplc大于99.5％，收率83.9％。
实施例4
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，23.4克三氟甲基亚磺酸钠(0.15摩尔)，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入54克过硫酸钾和5克过硫酸亚铁混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)14.4克，hplc大于99％，收率90％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，16.9克三氯氧磷(0.11摩尔)，0.26克dipea(0.02摩尔，控制反应温度165℃，加热反应5小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物18.4克，hplc大于99.5％，收率84.8％。
实施例5
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，23.4克三氟甲基亚磺酸钠(0.15摩尔)，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入54克过硫酸钠和5克过硫酸钙混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)14.1克，hplc大于99％，收率88.1％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，16.9克三氯氧磷(0.11摩尔)，0.26克dipea(0.02摩尔)，控制反应温度170℃，加热反应5小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物19.2克，hplc大于99.5％，收率88.5％。
实施例6
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，23.4克三氟甲基亚磺酸钠(0.15摩尔)，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入54克过硫酸钾和5克过硫酸铵混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)12.7克，hplc大于99％，收率79.4％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，16.9克三氯氧磷(0.11摩尔)，0.13克dipea(0.01摩尔)，控制反应温度175℃，加热反应5小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物18.9克，hplc大于99.5％，收率87.1％。
实施例7
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，23.4克三氟甲基亚磺酸钠(0.15摩尔)，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入50克过硫酸锂和5克过硫酸铝混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)11.9克，hplc大于99％，收率74.4％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，16.9克三氯氧磷(0.11摩尔)，0.26克dipea(0.02摩尔)，控制反应温度180℃，加热反应7小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物19.5克，hplc大于99.5％，收率89.9％。
实施例8
在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入11.2克尿嘧啶(0.1摩尔)，23.4克三氟甲基亚磺酸钠(0.15摩尔)，加入150毫升水使其溶解，升高温度至60℃，控制反应温度在60～65℃，分批加入54克过硫酸钾和5克过硫酸锌混合物，反应6小时后，蒸去100毫升水后，冷却析出，过滤干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶(i)12.8克，hplc大于99％，收率80％。
在装有温度计、搅拌器的压力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶(i)(0.1摩尔)，23克三氯氧磷(0.15摩尔)，0.26克dipea(0.02摩尔)，控制反应温度185℃，加热反应6小时，反应结束后冷却至常温，减压蒸馏得产物19.9克，hplc大于99.5％，收率91.7％。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。