本发明涉及医药化学领域，特别是涉及苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
黏着斑激酶(fak)的发现始于1992年，是一种细胞质内的非受体型酪氨酸激酶，在各种组织的细胞中表达，具有调节多种细胞作用。fak是整联蛋白信号级联的早期调节剂，使得响应各种刺激的整联蛋白群集在tyr397上产生fak自动磷酸化，激活大量的下游信号通路，调节细胞的迁移、增生、分化等生物学行为。在正常细胞中，fak调节各种基本细胞功能如繁殖和生长、防止凋亡、粘附和细胞伸展、侵袭和迁移。在癌细胞内，fak是多条信号传导通路的交汇点。过量异常表达的fak已经在大量的人类癌细胞中被检测出，如乳腺癌、卵巢癌/结肠癌、前列腺癌、结肠癌等。基于fak在肿瘤发生、迁移、增值、凋亡中的重要作用，抑制fak的活性，可以阻断癌细胞的快速增殖和扩散，因此设计合成fak的抑制剂对于癌症治疗具有重要意义。此外，在通过更深入的研究和对敲除了fak的老鼠模型的研究表明：在胚胎生长和癌细胞生长时，fak在血管的形成中起着关键的作用。因此fak可用于治疗病理性血管发生，例如作为如癌症和视网膜病等疾病中的抗血管生成治疗。基于以上两点，fak是目前受到广泛关注的抗肿瘤黄金靶点之一，fka抑制剂近年来也成为各大医药公司研究的热点。技术实现要素：基于此，本发明提供一种新的苯并咪唑类化合物，该化合物作为黏着斑激酶抑制剂，表现出较好的fak抑制活性。具体技术方案如下：具有式(i)所示结构的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物：其中，rn选自氢、甲基、异丙基；rc选自氢、甲氧基、氟。在其中一个实施例中，所述rn选自甲基、异丙基；rc选自氢、甲氧基、氟。在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物具有式(ii)所示结构：其中，rn选自甲基、异丙基；rc选自氢、氟。在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物具有式(iii)所示结构：其中，rn选自甲基；rc选自甲氧基、氟。在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物具有以下结构之一：在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物选自：2-((2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((6-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((7-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((1-异丙基1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺。本发明还提供一种药物。具体技术方案为：一种药物，包含有上述苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物，以及药学上可以接受的赋形剂。在其中一个实施例中，所述药物的活性成分还包含有附加治疗剂。在其中一个实施例中，所述附加治疗剂包含有抗癌剂和治疗肺动脉高压药中的一种或几种。本发明还提供上述化合物在制备预防和治疗fak相关疾病的药物中的应用。在其中一个实施例中，所述fak相关疾病包括：癌症、肺动脉高压或病理性血管生成。本发明提供一种新的苯并咪唑类化合物，该化合物作为黏着斑激酶抑制剂，表现出较好的fak抑制活性。与此同时，具有更强的药效、更好的药代性质和/或毒理特性，如：良好的脑/血浆比、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性及其能够减少对线粒体呼吸作用的抑制，具备较好的临床应用前景。发明详述本发明苯并咪唑类化合物的描述本发明提供具有式(i)所示结构的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物：其中，rn选自氢、甲基、异丙基；rc选自氢、甲氧基、氟。除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物，必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(i)所示苯并咪唑类化合物的中间体或式(i)所示苯并咪唑类化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(i)苯并咪唑类所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物，如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。本发明苯并咪唑类化合物及其药物组合物、制剂和给药本发明的药物组合物的特点包括式(i)所示的苯并咪唑类化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者的fak激酶相关的疾病。像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork，综合此处文献的内容，表明不同的赋形剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的赋形剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。本发明的药物组合物进一步包括i)一种或多种其它fak抑制剂和/或ii)一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂。其中一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂包括如pyk2或src抑制剂等，其它类型的治疗剂包括其他抗癌剂、其他治疗肺动脉高压药等。当可用于治疗时，治疗有效量的本发明苯并咪唑类化合物，尤其是式(i)苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本
发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式(i)苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本
发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(i)苯并咪唑类或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。与一种或多种赋形剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和具体的给药路径而变化。例如，预期用于口服给药至人的制剂通常会包含，例如0.5mg-2g与合适和方便量的赋形剂复合的活性成分(合适的0.5mg-1g活性成分，例如0.5mg-0.5g活性剂，更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，所述赋形剂可为总组合物的约5％-约98％重量。式(i)化合物与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗肿瘤方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。在采用本发明化合物进行治疗或预防过程中，假如需要分开的剂量，通常会给药以使得获得的日剂量为0.1mg/kg-75mg/kg。当采用肠胃外路径时将给予较低剂量。例如，就静脉或腹腔给药而言，通常使用的剂量为0.1mg/kg-30mg/kg。同样，就吸入给药而言，将采用的剂量为0.05mg/kg–25mg/kg。口服给药也是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g本发明化合物且单位剂型可每日给药一次、二次、三次或四次或如果需要的话，以更高频率给药。本发明的化合物及其组合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(specialflask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(u.s.pharmacopeia,usp)、日本药典(japanesepharmacopoeia,jp)、欧洲药典(europeanpharmacopoeia,ep)和英国药典(britishpharmacopoeia,bp)；美国食品与药品管理局(theu.s.foodanddrugadministration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(centerfordrugevaluationandresearch,cedr)出版物，例如《非活性组分指南》(inactiveingredientguide,1996)；ash和ash编写的《药物添加剂手册》(handbookofpharmaceuticaladditives,2002,联合信息资源公司(synapseinformationresources,inc.,endicottny；etc.)。药物组合物适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本
发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polishcoatingofwax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。本发明化合物，尤其是式(i)苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。本发明化合物，尤其是式(i)苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discretepatch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见pharmaceuticalresearch1986,3(6),318。适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)，包括粒径为20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。适于通过吸入给药的药物制剂，包括干粉、气溶胶、悬浮剂或溶液组合物。通过吸入递送至肺的干粉剂组合物，典型地包含与作为细微粉碎的粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂一起的、作为细微粉碎的粉末的本发明式(i)苯并咪唑类化合物或药学上可接受的盐。特别适合用于干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员已知，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇和单-、二-和多糖类。可通过例如，微粉化(micronisation)和碾磨，制备细微粉碎的粉末。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可通过约1至约10微米的d50值(例如，如采用激光衍射法检测的)定义。可经由储库干粉吸入器(rdpi)给予患者干粉剂，所述吸入器有适宜储存干粉剂形式的多次给药(未经计量的剂量)的药物的储库。rdpi典型地包括用于计量每个从储库至递送位置的药物剂量的装置。例如，计量装置可包括计量杯，其可从第一位置移动至第二位置，在第一位置杯可装载来自储库的药物，在第二位置制备可用于患者吸入的计量的药物剂量。或者，干粉剂可呈现为用于多-剂量干粉剂吸入器(mdpi)的胶囊(如明胶或塑料)、药筒或泡罩包装。mdpi是吸入器，其中药物包含在多-剂量包装中，含有(或用其它方式携带)多重限定的剂量(或其部分)的药物。当干粉剂呈现为泡罩包装时，其包括多个用于容纳干粉剂形式的药物的泡罩。泡罩典型地以规则的方式排列以易于使药物从其中释放。例如，通常可在圆盘型泡罩包装上以圆形方式排列泡罩，或可将泡罩拉长呈，例如，包括条或带形式。可通过将本发明的式(i)苯并咪唑类化合物或药学上可接受的盐悬浮或溶解于液化抛射剂中形成气雾剂。适宜的抛射剂包括卤代烃、烃类和其它液化气。代表性的抛射剂包括：三氯氟甲烷(抛射剂11)、二氯氟甲烷(抛射剂12)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)、四氟乙烷(hfa-134a)、1，1-二氟乙烷(hfa-152a)、二氟甲烷(hfa-32)、五氟乙烷(hfa-12)、七氟丙烷(hfa-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。典型地经由计量剂量吸入器(mdi)将包含本发明多晶形物或盐的气雾剂给予患者。这样的装置为本领域技术人员所知晓。气雾剂可含额外的药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂通常随同mdi使用，例如表面活性剂、滑润剂、共溶剂和其它赋形剂以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性或改善口味。应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。本发明化合物和药物组合物的用途本发明的药物组合物的特点包括式(i)苯并咪唑类的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物适用于fak相关疾病的预防和治疗，其中fak相关疾病包括癌症、肺动脉高压、免疫性疾病、关节炎、炎性肠病、病理性血管生成相关疾病，等。本发明化合物及其药物组合物尤其用于制备治疗癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病的药物。本发明的化合物或其药物组合物可治疗性地与i)一种或多种其它fak抑制剂和/或ii)一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂相组合使用，其可以同一剂型中口服施用、以分开的口服剂型(例如依次或非依次)口服施用或者一起或分开(例如依次或非依次)注射施用。其中，其它类型的治疗剂中包括其它抗癌剂、其他治疗肺动脉高压药。预计本发明化合物或其药物组合物具有(除了其它特性外)抗肿瘤特性，所述抗肿瘤特性被认为是来源于对fak的抑制，例如所述化合物或其药物组合物可展现抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管发生活性。这种化合物似乎可用于治疗，例如fak引发的肿瘤，具体是作为抗癌药剂。因此，预计本发明化合物或其药物组合物可用于治疗单独或部分由fak介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物内产生fak抑制效果。因此，本发明化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征为抑制fak。具体而言，本发明化合物或其药物组合物可用于产生单独或部分由抑制fak功能介导的抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管发生活性效果。具体地，预计本发明化合物可用于预防或治疗对抑制fak敏感的那些肿瘤，所述肿瘤与，例如血管发生、增殖和信号转导步骤有关，所述步骤引起这些肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和特别是血管发生。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖疾病，包括癌症。良性或恶性肿瘤可能影响任何组织并包括非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，和实体瘤，例如胆管癌、骨癌(包括尤文氏瘤)、膀胱癌、脑癌/cns癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、神经癌(包括成神经细胞瘤)、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌和卡波西氏肉瘤。预计本发明化合物可用于治疗致病性血管发生(病理性血管发生)，例如用于治疗上文中所述的癌症和产生不合适或致病性血管发生的其它疾病，如老年性黄斑变性(amd)及与实体瘤相关的癌症。本发明的化合物或其药物组合物可用于制备治疗特别适用于治疗癌症，包括肿瘤，例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、颈癌、睾丸癌等。其特别适用于治疗转移的或恶性肿瘤。更特别地，可通过本发明组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于如下肿瘤类型：例如星形细胞癌、乳腺癌、颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤。更特别地，这些化合物可用于治疗：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(扁平细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道部位癌症：食道癌(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道癌：肾癌(腺癌、wilm氏肿瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(扁平细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨部位相关癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、髓膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(颈癌、肿瘤发生前的宫颈非典型增生(pre-tumorcervicaldysplasia))、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊肿腺癌、粘液性囊肿腺癌、未分类的癌)、粒层卵囊泡膜细胞瘤(granulosa-thecalcelltumors)、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎性横纹肌肉瘤)、输卵管瘤(癌)；血液癌症：血癌(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非-霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌症、成神经细胞瘤。因此，此处提供的术语“癌症细胞”包括患有任一或相关的以上确定的病症的细胞。本发明的化合物或其药物组合物可以单独或者，如需要，与其它的活性化合物结合使用。当与下列一起使用时，认为具有式(i)苯并咪唑类的化合物是有效的：烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，代谢拮抗剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞程序死亡促进剂(例如，bcl-xl，bcl-w和bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，bcr-abl激酶抑制剂，bite(bi特异性t细胞接合器(engager))抗体，抗体药物共轭物，生物反应改性剂，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2抑制剂，dvds，白血病病毒癌基因同系物(erbb2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(hsp)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，激素疗法，免疫，细胞程序死亡蛋白的抑制剂(iaps)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，jak2抑制剂，雷帕霉素抑制剂的温血动物靶向，微小rna，分裂素-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾体抗炎症的药物(nsaids)，聚adp(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(parp)抑制剂，铂化学治疗，polo样激酶(plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(pi3k)抑制剂，蛋白体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，酒石酸麦角胺生物碱(etinoids)/三棱(deltoids)植物生物碱，小的抑制性核醣核酸(sirnas)，局部异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂，等，和一或多种这些药剂的组合。在一些实施方案中，联合给药时，有两种方式：1)将本发明所述的化合物或药物组合物与可联用的其他活性药物分别制成单独的制剂，两种剂型可以相同或不同，使用时可以先后使用，也可以同时使用；先后使用时，给予第二种药物时第一种药物还未丧失其在体内的有效作用；2)将本发明化合物或药物组合物和可联用的其他活性药物制成单一制剂，同时给药。本发明式(i)苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐可与其他治疗剂联合给药，所述的其他治疗剂包括其他可用于治疗肺动脉高压(pha)的治疗剂。这些治疗剂包括血管舒张药，例如依前列醇(flolantm)，他达拉非(adcircatm)或安贝生坦(volibristm)，等。本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药。具体实施方式一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，aldrichchemicalcompany,inc.,arcochemicalcompany和alfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，n,n-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13或dmso-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，四重峰)，dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(hz)表示。低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和ag1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：表1时间(min)a(ch3cn，0.1％hcooh)b(h2o，0.1％hcooh)0-35-10095-03-610006-6.1100-50-956.1-8595化合物纯化是通过agilent1100系列高效液相色谱(hplc)来评价的，其中uv检测在210nm和254nm处，zorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。下面简写词的使用贯穿本发明：xantphos4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽cs2co3碳酸铯pd2(dba)3,pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯pd(oac)2醋酸钯hcl盐酸pe石油醚ea,etoac乙酸乙酯dcm二氯甲烷dce1,2-二氯乙烷cdcl3氘代氯仿ch3oh,meoh甲醇ch3ch2oh,etoh乙醇dmso二甲亚砜thf四氢呋喃tea三乙胺dmfn,n-二甲基甲酰胺nmpn-甲基吡咯烷酮dmf-dman,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛mtbe甲基叔丁基醚dppa叠氮磷酸二苯酯cbz,cbz苄氧羰基tfaa三氟乙酸酐dpephos双(2-二苯基磷苯基)醚dipea二异丙基乙胺，n,n-二异丙基乙胺t-buoh叔丁醇bnoh苄醇bh3-thf溶液硼烷的四氢呋喃溶液k2co3碳酸钾na2so4硫酸钠nan3叠氮化钠kno3硝酸钾naoh氢氧化钠tscl苯磺酰氯h2o水et2o乙醚ch3cn乙腈nbsn-溴代丁二酰亚胺yb(otf)3三氟甲磺酸镱tfaa三氟乙酸酐mscl甲磺酰氯pd/c钯/碳n2氮气l升ml毫升um,μm微摩尔/lul,μl微升g克mg毫克mmol毫摩尔mol摩尔m摩尔/升℃摄氏度h小时min,分钟equiv.当量tlc薄层色谱v/v,v/v体积比下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，r1c、r2、r2a、r4、m1、m2、m3、m4、m5、l具有如本发明所述的定义。本发明还提供了式(i)苯并咪唑类所示化合物的制备方法，下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，rn、rc具有如本发明所述的定义。合成方案：式(i)所示的化合物可以通过合成方案所描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例，其中hal为卤素，优选氯、溴。式(i-a)所示的化合物与式(i-b)所示的化合物或式(i-b)所示化合物的盐在催化(催化体系如pd2(dba)3/xantphos/csco3，等)作用下，在适当的溶剂(如1,4-二氧六环，正丁醇等)中发生偶联反应得到式(i)化合物。当rc为氢，rn选自氢、甲基或异丙基时，(i-b)化合物的合成包括以下步骤：1)邻二苯胺在甲醇与水的混合溶剂中，与溴化腈的反应，得到合环产物(a)。2)合环产物(a)与碘代化合物rni，以丙酮为溶剂，在氢氧化钾存在的条件下反应，得到n位上的取代化合物(i-b-n)。3)化合物(i-b-n)再与化合物(i-a)经过偶联反应得到目标化合物。当rn为甲基，rc为6位取代基时，包括以下步骤：1)化合物(b-1)与甲胺水溶液反应，得到化合物(b-2)；2)化合物(b-2)在钯碳的催化下加氢还原，得到化合物(b-3)；3)化合物(b-3)在甲醇与水的混合溶剂中，与溴化腈的反应，得到合环产物(i-b-c6)当rn为甲基，rc为7位取代基时，包括以下步骤：1)化合物(c-1)在钠氢的作用下，与碘代甲烷在四氢呋喃中反应，得到化合物(c-2)；2)化合物(c-2)在钯碳的催化下加氢还原，得到化合物(c-3)；3)化合物(c-3)在甲醇与水的混合溶剂中，与溴化腈的反应，得到合环产物(i-b-c7)以下结合具体实施例对本发明的苯并咪唑类化合物作进一步详细的说明。实施例实施例1：2-((2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺步骤1：1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口梨形瓶中加入2.0g(18mmol)邻苯二胺和10ml甲醇溶液(vmeoh/vh2o＝1:1)，室温搅拌，缓慢加入3.0g(28mmol)溴化腈，连接冷凝管(加瘪气球)，移至60℃油浴搅拌过夜，混合液颜色逐渐加深至棕色。移出油浴冷却至室温，tlc检测反应完全，旋去甲醇，用1mnaoh溶液调ph＝8，用ea(15ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：pe:ea＝50:1～ea:etoh＝1:1)得到约2.4g浅黄色固体，收率97％，rf＝0.3(dcm/meoh＝10/1)。lc-ms[m+h]＝134.2。步骤2：2-((2-((1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺于20ml的微波管中加入(200mg，0.64mmol)化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-n-甲氧基苯甲酰胺，1h-苯并[d]咪唑-2-胺(110mg,0.83mmol)，碳酸铯(417mg，1.28mmol)，xantphos(93mg,0.16mol)，pd2(dba)3(117mg,0.128mmol)及10ml的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。tlc检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：dcm:meoh＝100:1～40:1)，收集棕黄色固体67mg，收率25.6％，rf＝0.3(dcm/meoh＝5/1)。1hnmr(600mhz,dmso)δ11.97(s,1h),11.76(s,1h),10.36(s,1h),9.73(s,1h),8.18(s,1h),7.70(d,j＝7.2hz,1h),7.62(dd,j＝9.2,7.2hz,1h),7.45(brs,1h),7.31(brs,1h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),7.02(brs,1h),3.72(s,3h).hplc纯度：96.34％。lc-ms[m+h]＝409.1。实施例2：2-((5-氯-2-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺步骤1：1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口梨形瓶中加入2.0g(18mmol)邻苯二胺和10ml甲醇溶液(vmeoh/vh2o＝1:1)，室温搅拌，缓慢加入3.0g(28mmol)溴化腈，连接冷凝管(加瘪气球)，移至60℃油浴搅拌过夜，混合液颜色逐渐加深至棕色。移出油浴冷却至室温，tlc检测反应完全，旋去甲醇，用1mnaoh溶液调ph＝8，用ea(15ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：pe:ea＝50:1～ea:etoh＝1:1)得到约2.4g浅黄色固体，收率97％，rf＝0.3(dcm/meoh＝10/1)。lc-ms[m+h]＝134.2。步骤2：1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口梨形瓶中，将0.55g(4.1mmol)1h-苯并[d]咪唑-2-胺溶于15ml丙酮，加入0.46g(8.2mmol)氢氧化钾粉末，室温搅10min,移至冰水浴,逐滴加入0.28ml碘甲烷(4.5mmol),搅拌10min,tlc检测反应完全。移至室温，加入15mlh2o，旋去溶剂，用ea(10ml*3)萃取，合并有机相，浓缩，快速硅胶柱层析(洗脱剂性：pe：ea＝pe～50:1)，得要荧光棕色粘稠液体550mg，收率90％，rf＝0.25(dcm/meoh＝5/1)。lc-ms[m+h]＝148.1。步骤3：2-((5-氯-2-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺于20ml的微波管中加入200mg(0.64mmol)化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-n-甲氧基苯甲酰胺，141mg(0.95mmol)1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺，417mg(1.28mmol)碳酸铯，93mg(0.16mol)xantphos，117mg(0.128mmol)pd2(dba)3及10ml的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。tlc检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：pe:ea＝100:1～ea)收集粗产品。用二氯甲烷2ml溶解样品，析出类白色固体，过滤,二氯甲烷冲洗,得到纯产品95.4mg，收率35.2％，rf＝0.3(ea)，lc-ms[m+h]＝425.2。1h-nmr(400mhz,d4-meoh)δ8.13(s,1h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),7.60(dd,j＝16.0,8.0hz,2h),7.44-7.34(m,2h),7.31(d,j＝6.8hz,1h),7.19(p,j＝7.2hz,3h),3.82(s,3h),3.67(s,3h)。hplc纯度：92.10％。实施例3：2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺步骤1：5-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯胺于50ml单口梨形瓶中，冰浴下将40％甲胺水溶液(6.0g,75.96mmol)逐滴缓慢加入2-氟-4-甲氧基硝基苯(1g,5.84mmol)、k2co3(1.62g,11.69mmol)的6mldcm溶液中，室温搅拌过夜。tlc检测反应完全后，加入10ml水，用dcm萃取(10ml*3),合并有机相,浓缩得到亮黄色固体1.1g，直接投下一步反应。rf＝0.27(pe/ea＝10/1),lc-ms[m+h]＝183.2。步骤2：5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2-二胺于50ml单口梨形瓶中，将5-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯胺(600mg,3.29mmol)和10％pd/c(105mg,0.099mmol)溶于15ml乙醇中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温下加氢气球搅拌过夜。tlc检测反应完全，硅藻土过滤催化剂，乙酸乙酯冲洗，旋干溶剂,得到棕黑色粘稠液体，未经后处理直接投下一步反应。rf＝0.14(pe/ea＝10/1)。lc-ms[m+h]＝153.3。步骤3：6-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口茄型瓶中，将5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2-二胺(500mg,3.28mmol)、溴化氰(521mg,4.93mmol)分别加入10ml甲醇水溶液(v/v＝1:1)中，于60℃搅拌4h。tlc检测反应完全,旋去甲醇，用1mnaoh溶液调ph＝8,用ea(10ml*3)萃取。合并有机相，旋蒸浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性:dcm:meoh＝100:1～10:1)得到约484mg棕色固体，收率83.2％。rf＝0.21(dcm/meoh＝10/1)。lc-ms[m+h]＝178.3。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝8.6hz,1h),6.74(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.63(d,j＝2.2hz,1h),3.84(s,3h),3.50(s,3h)。步骤4：2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺于20ml的微波管中加入化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-n-甲氧基苯甲酰胺(274mg,0.88mmol)，6-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺(120mg,0.68mmol),碳酸铯(440mg,1.35mmol)，xantphos(100mg,0.17mol)，pd2(dba)3(125mg,0.14mmol)及10ml的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。tlc检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性:dcm:meoh＝100:0～50:1),得到粗产物黄色粉末。用二氯甲烷5ml溶解样品，低温下析晶,抽滤，用少量dcm洗涤，得到黄色粉末72.5mg,收率23.6％,rf＝0.25(dcm/meoh＝10/1)。1h-nmr(400mhz,dmso)δ12.01(s,1h),9.75(s,1h),9.64(s,1h),8.34(s,1h),8.14(s,1h),7.78(s,1h),7.62(d,j＝6.9hz,2h),7.24(d,j＝8.5hz,1h),7.16(t,j＝7.3hz,1h),6.97(s,1h),6.70(s,1h),4.10(q,j＝5.2hz,1h),3.79(s,3h),3.71(s,3h),3.66(s,2h),3.17(d,j＝5.2hz,3h).hplc纯度为98.73％。lc-ms[m+h]＝453.1。实施例4：2-((5-氯-2-((6-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺步骤1：5-氟-n-甲基-2-硝基苯胺于50ml单口梨形瓶中，冰浴下将40％甲胺水溶液(3.0g,39mmol)逐滴缓慢加入2,4-二氟硝基苯(2g,12.6mmol)中，出现大量黄色固体，继续搅拌1.5h。tlc检测反应完全，加入40ml水，析出黄色固体，抽滤，用10ml水洗涤固体，收集固体，旋干溶剂，得到粗产品直接投下一步。rf＝0.45(pe/ea＝10/1)。步骤2：5-氟-n1-甲基苯-1,2-二胺于50ml单口梨形瓶中，将5-氟-n-甲基-2-硝基苯胺(2.1g,12mmol)和10％pd/c(390mg,0.37mmol)溶于乙醇(50ml)中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温下加氢气球搅拌过夜。tlc检测反应完全，硅藻土过滤催化剂，乙酸乙酯冲洗，旋干溶剂,得到棕黑色粘稠液体1.82g，未经后处理直接投下一步反应。rf＝0.12(pe/ea＝10/1)。步骤3：6-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口茄型瓶中，将5-氟-n1-甲基苯-1,2-二胺(500mg,3.57mmol)、溴化氰(566mg,5.35mmol)分别加入10ml甲醇水溶液(v/v＝1:1)中,于60℃搅拌过夜。tlc检测,反应完全。旋去甲醇，用1mnaoh溶液调ph＝8，用ea(10ml*3)萃取。合并有机相，旋蒸浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：dcm：meoh＝100:1～10:1)得到约446.4mg棕色固体，收率75.8％。rf＝0.4(dcm/meoh＝10/1)。lc-ms[m+h]＝166.1。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(dd,j＝8.6,4.7hz,1h),6.86(m,2h),4.64(s,2h),3.55(s,3h)。步骤4：2-((5-氯-2-((6-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺于20ml的微波管中加入化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-n-甲氧基苯甲酰胺(300mg,0.84mmol),6-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺(120mg,0.73mmol),碳酸铯(470mg,1.45mmol)，xantphos(105mg,0.18mol)，pd2(dba)3(133mg,0.15mmol)及10ml的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。tlc检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性:dcm:meoh＝100:0～50:1),得到粗产物黄色粉末。用二氯甲烷5ml溶解样品，析出类白色固体，过滤，10ml二氯甲烷冲洗,得到纯产品173.3mg,收率54.1％,rf＝0.45(dcm/meoh＝10/1)。1h-nmr(400mhz,dmso)δ12.04(s,1h),9.79(s,1h),8.20(s,1h),7.80(s,1h),7.66(d,j＝7.6hz,2h),7.41-7.26(m,2h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),6.95(t,j＝8.4hz,1h),3.75(s,3h),3.68(s,3h).hplc纯度为96.22％。lc-ms[m+h]＝441.2。实施例5：2-((5-氯-2-((7-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺步骤1：2-氟-n-甲基-6-硝基苯胺冰浴下，于50ml单口梨形瓶中，将nah(140mg,3.52mmol)加入2-氟-6-硝基苯胺(500mg,3.20mmol)的10mlthf溶液中，搅拌10min,逐滴缓慢加入碘甲烷(0.2ml,3.20mmol)的1.0mlthf溶液，搅拌30min。移至室温，室温搅拌。tlc检测原料反应完全，加入10mlh2o淬灭反应，用ea萃取(8ml*3),合并有机相,浓缩,硅胶柱层析(洗脱极性:pe:ea＝100:1),得到红棕色液体512.8mg，收率94.1％,rf＝0.9(pe/ea＝10/1)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.7hz,1h),7.85(s,1h),7.20(dd,j＝13.8,7.8hz,1h),6.57(td,j＝8.3,4.6hz,1h),3.27(dd,j＝7.4,5.6hz,3h).lc-ms[m+h]＝171.1。步骤2：6-氟-n1-甲基苯-1,2-二胺于50ml单口梨形瓶中，将2-氟-n-甲基-6-硝基苯胺(500mg,2.94mmol)和10％pd/c(93mg,0.088mmol)溶于乙醇(10ml)中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温下加氢气球搅拌2h。tlc检测反应完全，硅藻土过滤催化剂，乙酸乙酯冲洗，旋干溶剂,得到棕色液体372mg，收率90.4％,未经后处理直接投下一步反应。rf＝0.2(pe/ea＝10/1)。lc-ms[m+h]＝141.25。步骤3：7-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口茄型瓶中，将6-氟-n1-甲基苯-1,2-二胺(370mg,2.64mmol)、溴化氰(420mg,3.96mmol)分别加入10ml甲醇水溶液(v/v＝1:1)中,于60℃搅拌过夜。tlc检测，反应完全。旋去甲醇，用1mnaoh溶液调ph＝8，用ea(10ml*3)萃取。合并有机相，旋蒸浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：dcm:meoh＝100:1～20:1)得到368mg白色固体，收率84.4％。rf＝0.3(dcm/meoh＝10/1)。lc-ms[m+h]＝166.1。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝7.9hz,1h),7.00(td,j＝8.0,5.2hz,1h),6.76(dd,j＝11.6,8.2hz,1h),4.99(s,2h),3.74(s,3h).步骤4：2-((5-氯-2-((7-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺于20ml的微波管中加入化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-n-甲氧基苯甲酰胺(294mg,0.94mmol),7-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺(120mg,0.73mmol)，碳酸铯(470mg,1.45mmol)，xantphos(105mg,0.18mol)，pd2(dba)3(133mg,0.15mmol)及10ml的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。tlc检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性:dcm:meoh＝100:0～50:1),得到粗产物黄色粉末。用二氯甲烷5ml溶解样品，析出黄色固体，过滤，10ml二氯甲烷冲洗，得到纯产品142mg,收率44.3％,rf＝0.3(dcm/meoh＝20/1)。1h-nmr(400mhz,dmso)δ12.00(s,1h),9.83(d,j＝19.9hz,2h),8.39(s,1h),8.19(s,1h),7.80(s,1h),7.63(d,j＝7.8hz,2h),7.18(dd,j＝11.6,7.7hz,2h),7.11-6.97(m,1h),6.98-6.84(m,1h),3.84(s,3h),3.71(s,3h)。hplc纯度为95.66％。lc-ms[m+h]＝441.2。实施例6：2-((5-氯-2-((1-异丙基1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺步骤1：1-异丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺于50ml单口茄型瓶中，将0.55g(4.1mmol)1h-苯并[d]咪唑-2-胺溶于15ml丙酮，加入0.70g(12mmol)氢氧化钾粉末和1.1g(8.2mmol)碳酸钾，室温搅10min,移至冰水浴,逐滴加入0.45ml(4.5mmol)2-碘丙烷,移至65℃油浴搅拌3h。tlc检测反应，加入ea稀释反应液，抽滤去固体，反应液旋去溶剂，加入10ml水，用ea萃取(8ml*3，合并有机相，na2so4干燥，浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱dcm：meoh＝100:1～30:1)，得到275mg浅黄色固体，收率38％，rf＝0.25(dcm/meoh＝5/1)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝7.8hz,1h),7.27(d,j＝7.4hz,1h),7.11(t,j＝7.3hz,1h),7.04(t,j＝7.6hz,1h),4.45(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),1.59(d,j＝6.9hz,7h),1.29-1.17(m,7h)。lc-ms[m+h]＝176.1。步骤2：2-((5-氯-2-((1-异丙基1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺于20ml的微波管中加入200mg(0.64mmol)化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-n-甲氧基苯甲酰胺，168mg(0.96mmol)1-异丙基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺，417mg(1.28mmol)碳酸铯，93mg(0.16mol)xantphos，117mg(0.128mmol)pd2(dba)3及10ml的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。tlc检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：pe:ea＝100:1～ea)收集粗产品109mg，收率37.7％，rf＝0.4(ea)。用dcm/pe重结晶,得到22mg浅黄色粉末，lc-ms[m+h]＝451.1。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.08(s,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),7.45-7.50(m,2h),7.26(s,2h),7.00-7.10(m,4h),5.12(brs,1h),3.80(s,3h),1.56(d,j＝5.6hz,6h)。hplc纯度：96.15％。fak活性的生化测试：示例1本发明化合物的体外酶学抑制活性实验用到的fak购自carna(cat.no08-137)，fluorescein-polygt购invitrogen(cat.no.pv3610)。实验采用lanthascreen方法测定化合物对fak的抑制活性。实验方法：1、1×激酶缓冲液配制1×激酶缓冲液的配制(25mmhepes,ph7.5,0.01mmtriton,10mmmgcl2,0.5mmegta,0.01％brij-35,2mmdtt)。2、激酶测试的化合物准备：化合物的连续稀释(1)采用100％的dmso将待测化合物稀释到最高测试浓度的100倍(测试的最高浓度为10um，本步骤中配制的化合物浓度为1000um)；(2)将待测化合物转移到96孔的一孔中，并通过将20ul原溶液加入到60ul100％dmso中进行4倍梯度稀释，总共10个浓度；(3)取100ul100％dmso分别加入到同一块96孔板的两空孔中，作为实验的无化合物和无酶对照，将这块板标记为源板；(4)准备96孔的中间板，分别从源板取4ul的各浓度化合物转移到中间板，并加入96ul的激酶缓冲液，震荡混匀10分钟；(5)准备实验板：分别从中间板的各浓度孔中取5ul转移到384孔实验板中，每个浓度两个副孔。3、激酶反应(1)准备2×激酶溶液：采用1×激酶缓冲液配制2倍最终测试浓度的fak溶液(fak终浓度为0.4nm)，取5ul的激酶溶液转移至实验板的对应各孔中，无酶对照孔中，加入5ul的激酶缓冲液，震板；(2)准备4×底物溶液：采用1×激酶缓冲液配制4倍最终测试浓度fluorescein-polygt和atp溶液(fluorescein-polygt终浓度为0.2um，atp6um)，取2.5ul的底物溶液转移到实验板的对应各孔中，开始激酶反应，震板；(3)激酶反应：室温下避光孵育30分钟。4、激酶检测采用抗体稀释缓冲液配制2倍最终测试浓度的检测溶液(抗体终浓度为2nm，edta终浓度为10mm)，取10ul的检测溶液转移到实验板的对应各孔中，终止激酶反应，离心混合，孵育60分钟，读板机检测荧光信号。5.数据测量搜集在envision上激发光为340nm，发射光为520nm和495nm的荧光数据。6.曲线拟合(1)从envision程序上拷贝rfu数据；(2)计算rfu520nm/rfu495nm比值；(3)将比值转化为百分抑制率：抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100，其中最大值为dmso对照组，最小值为无酶对照组；(4)ic50计算方程为:y＝bottom+(top-bottom)/(1+(ic50/x)^hillslope)具体的ic50活性数据见表1。表1本发明代表化合物体外酶学抑制活性实施例ic50(nm)实施例ic50(nm)实施例118实施例22.5实施例31.7实施例41.4实施例52.6实施例62.2由表1可知，(1)从实施例1、2、6的体外抑制活性数据，初步可得出咪唑环n(即1位)上引入取代基，可明显增加其体外fak酶学抑制活性，且引入位阻较大的基团具有更强的抑制活性；(2)从实施例2、4、5的体外抑制活性数据，可得出咪唑环上6位引入取代基具有较强的抑制活性；(3)从实施例2、3、4的活性数据，可得出6位被缺电子基团取代具有更强的活性。综上，可得出本发明的化合物中，1位取代基位阻大，6位取代基缺电子，有利于增加其对fak酶学抑制活性；同时，也给后续的构效研究提供了方向。示例2本发明化合物体外2d、3d条件下对细胞的抑制活性实验方法：细胞实验条件：细胞名称细胞(个)/孔孵化时间(h)完全培养基bxpc-3300096rpmi1640+10％fbsnci-h1975400096rpmi1640+10％fbs1)铺胶a.配制完全培养基，充分混匀。b.将基质胶与对应的细胞培养基按1:1比例混合，混匀后以40ul/孔均匀的铺满底部透明的96孔板底部，然后置于37℃培养箱中使其凝固，待用。2)细胞铺板a.复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。b.将细胞培养皿从培养箱中取出，核对瓶上标记的细胞名称，培养基类型及细胞代数。c.弃去培养基，用pbs润洗后，加入胰酶消化细胞。d.加入完全培养基并转移至离心管中，1000rpm离心5分钟。e.弃去离心管中的细胞上清液，加入适当的完全培养基重悬细胞(2d：用完全培养基重悬；3d：用含2％基质胶的完全培养基重悬)。f.使用细胞计数仪计数。g.将细胞悬液调整至合适浓度。h.将细胞悬液加入到96孔板中(2d：底部透明的96孔板；3d：步骤1所得的96孔板)，90ul/孔，标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板置于co2培养箱中过夜。3)化合物的准备和添加a.化合物的准备(用dmso溶解待测化合物，配置10mm的母液)：用时用dmso将化合物3倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物，用完全培养基将上述梯度稀释后的化合物进行20倍稀释，并混合均匀得到10×浓度的药物工作液。b.化合物的添加：取出细胞培养板，将10ul/孔的上述10×浓度的药物工作液加入到细胞培养板的相应孔中，在37℃培养箱中孵育96小时。4)检测及分析a.化合物处理96小时后，在倒置显微镜下观察细胞形态，dmso对照孔中的细胞生长状态正常，未见有污染现象。b.将cck-8试剂放置室温平衡30分钟。c.细胞孵育结束后，向其中加入10ul/孔的cck-8试剂。d.将细胞培养板置于37℃培养箱中继续孵育2-4小时。e.使用酶标仪读取各孔450nm波长的光密度(od)值。f.记录分析所得的实验结果：采用graphpadprism5.0软件对数据进行分析处理，细胞生长抑制率的计算公式如下，ic50可在graphpadprism5.0中自动计算得出。生长抑制率％＝(od阴性组-od实验组)/(od阴性组-od空白组)*100％表2本发明代表化合物的体外细胞学抑制活性由表2可知，本发明的化合物在3d条件下对细胞的生长抑制作用更强，且本发明的化合物对细胞的生长抑制作用要明显优于gsk2256098。示例3本发明化合物的药代动力学活性实验方法：1、待测化合物溶液配制待测化合物用dmso、kolliphorhs15、saline按一定比例配置成溶液，用于口服和静脉注射给药。2、动物实验取140-190g雄性sd大鼠，随机分为两组，一组静脉注射待测化合物，剂量为1.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为5mg/kg；静脉注射给药后按时间点0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时尾静脉采血；口服给药后按时间点0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时尾静脉采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用absciexapi4000型lc-ms/ms，在mrm模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用winnonlin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。3、结果表3本发明代表化合物的药代动力学活性备注：“/”表示未计算。由表3可知，本发明化合物的体内代谢均较好，有较好的吸收和较高的暴露量，生物利用度较高。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12