本发明涉及一类药物的合成方法，具体地说是一种1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法。
背景技术
1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸，降低血液及尿酸浓度，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织结构，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。是防止痛风疾病较为确切的药物，且不良反应少，可以长期服用，已进入国家基本药物目录，中国药典2000年版二部也已收藏。
在国内外传统的1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇生产工艺中，基本采用三步法加工后制备生产，其中第一步中皆采用乙腈做介质，第二步中采取硫酸酸化结晶分离法，中间体吡唑损失在10％左右，而且过量的硫酸对设备腐蚀，以及产生含盐废水，增加了处理负荷。
现有技术公开的合成工艺具有一定弊端，因此，亟待一种1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇更适合工业生产的合成工艺。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法。本方法以原甲酸三乙酯、吗啉、氰乙酰胺为基础原料，更替了溶剂乙腈介质，合成2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺，并着重改进二、三步合成方法，废除了传统的强酸性硫酸原料的使用，采用有机酸作为催化剂代替了硫酸的合成新方法，将原来传统的三步合成工艺，简化为两步，缩短了合成路线，降低了原料成本，简化了操作；提高了产品收率，减少了“三废”的产生。
为实现上述目的，本发明所述一种1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法，其特征在于：实现步骤如下：
(1)制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺：
将总反应底物a、醇类溶剂依次加入反应容器中，所述总反应底物a为氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯；在80～90℃条件下回流反应3～5小时，回收醇，残液冷却后析出淡黄结晶，经分离得到2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺；
所述氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯的体积比为1:0.8～1:0.9～1，所述醇类溶剂的用量为总反应底物a体积的40～100％；
(2)制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：
将上述步骤制备得到的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺与水合肼、水在10～100℃反应0.5～2小时，再加入甲酸及甲酰胺在10～170℃反应1～10小时后冷却至室温，过滤，用醇溶液洗涤，并用水重结晶，制备得到制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇；
所述的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺、水合肼、水、有机甲酸及甲酰胺的体积比为1:0.36～0.4:4～5:0.03～0.05:3～5；反应式如下：
所述醇类溶剂为乙醇或甲醇。
所述醇类溶剂为乙醇。
所述有机酸为甲酸或乙酸。
所述有机酸为甲酸。
所述步骤(1)氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、醇类溶剂的体积比为1:0.8～1:0.9～1:1～2。
本发明所述一种1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法，其有益效果在于：
(1)提供了由2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺“一锅法”合成1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇方法，简化了实验步骤，降低了生产成本；
(2)选择了氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、乙醇作为介质替代了乙腈，降低了成本及环境污染；
(3)选择了2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺、水合肼、甲酸、甲酰胺为合成原料，“一锅法”简化了生产操作，适合规模化工业生产，降低了环境污染，提高了收率，达到了节能降耗的目的；
(4)由“一锅法”合成1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的产率达95％，比原生产方法提高了15％，同时，1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的总产率从63％提高到80％。
具体实施方式
实施例1
①制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺：
于500ml三颈瓶中依次加入氰乙酰胺(6.25g，0.744mol)、吗啉(80g，0.92mol)、原甲酸三乙酯(108g，0.73mol)、乙醇40ml，回流3小时，冷却结晶、过滤、醇洗、干燥后得淡黄结晶110g产物。液相色谱法测得纯度为98.8％，mp175～177℃(文献值173～177℃)，元素分析c8h11n3o2实测值(计算值)：c52.98％(53.04％)、h6.01％(6.07％)、n23.16％(23.20％)；
②制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(65g，0.358mol)、水合肼(19.2g，0.38mol)，水300g，升温至90～100℃反应0.5～1小时，再加入甲酸(20g，0.37mol)、甲酰胺(200g，4.4mol)，升温至100～170℃反应5～7小时，冷却至室温，过滤，用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤，并用水重结晶，得白色产物42g，收率96％，mp>350℃(文献值大于350℃)，元素分析c5h4n4o实测值(计算值)：c44.07％(44.12％)，h2.91％(2.94％)，n41.22％(41.18％)。
实施例2
①制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺：
于500ml三颈瓶中依次加入氰乙酰胺(6.25g，0.744mol)、吗啉(80g，0.92mol)，原甲酸三乙酯(108g，0.73mol)，乙醇80ml，回流3小时，冷却结晶，过滤，醇洗干燥后得淡黄色结晶100g产物，液相色谱法测得纯度为98.69％，mp175～177℃(文献值173～177℃)，元素分析c8h11n3o2实测值(计算值)：c53.21％(53.04％)，h6.11％(6.07％)，n23.08％(23.20％)；
②制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(65g，0.358mol)、水合肼(19.2g，0.38mol)，水300g，升温至90～100℃反应0.5～1小时，再加入甲酸(40g，0.54mol)、甲酰胺(250g，5.6mol)，升温至100～170℃反应5～7小时，冷却至室温，过滤，用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤，并用水重结晶，得白色产物41g，收率83.68％，mp>350℃(文献值大于350℃)，元素分析c5h4n4o实测值(计算值)：c44.16％(44.12％)，h2.89％(2.94％)，n41.31％(41.18％)。
实施例3
①制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(100g，0.537mol)、水合肼(28.8g，0.576mol)，水450g，升温至90～100℃反应0.5～1小时，再加入甲酸(20g，0.37mol)、甲酰胺(200g，4.4mol)，升温至100～170℃反应5～7小时，冷却至室温，过滤，用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤，并用水重结晶，得白色产物72g，收率98.82％，mp>350℃(文献值大于350℃)，元素分析c5h4n4o实测值(计算值)：c44.25％(44.12％)，h2.99％(2.94％)，n：41.32％(41.18％)。
实施例4
①制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(100g，0.537mol)、水合肼(28.8g，0.576mol)，水450g，升温至90～100℃反应0.5～1小时，再加入甲酸(60g，1.11mol)、甲酰胺(240g，5.33mol)，升温至100～170℃反应5～7小时，冷却至室温，过滤，用体积比为1:10的乙醇和水混合溶液洗涤，并用水重结晶，得白色产物72g，收率96％，mp>350℃(文献值大于350℃)，元素分析c5h4n4o实测值(计算值)：c43.94％(44.12％)，h2.86％(2.94％)，n41.01％(41.18)。
实施例5
①制备1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇：
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(100g，0.537mol)、水合肼(28.8g，0.576mol)，水450g，升温至90～100℃反应0.5～1小时，再加入甲酸(40g，0.756mol)、甲酰胺(240g，5.33mol)，升温至100～170℃反应5～7小时，冷却至室温，过滤，用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤，并用水重结晶，得白色产物69g，收率91.9％，mp>350℃(文献值大于350℃)，元素分析c5h4n4o实测值(计算值)：c44.02％(44.12％)，h2.87％(2.94％)、n41.27％(41.18％)。
综上可知：由2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺“一锅法”合成1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇方法，简化了实验步骤，降低了生产成本；选择氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、乙醇作为介质替代了乙腈，降低了成本及环境污染；生产操作简化，适合规模化工业生产，降低了环境污染，提高了收率，达到了节能降耗的目的；由“一锅法”合成1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的产率达95％，比原生产方法提高了15％，同时，1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的总产率从63％提高到80％。