本发明属于化学原料药合成领域，具体说是一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法。
背景技术：
腹膜透析（pd）是利用患者的腹膜作为半透膜，向腹腔内注入腹透液，借助血浆与腹透液间的溶质浓度梯度与渗透梯度来清除正常情况下由氮代谢以及肾脏排泄所产生的有毒物质，并且有助于调节机体中的体液、电解质和酸碱平衡，其作为一种治疗终末期肾脏病(endstagerenaldisease，esrd)患者的方法，由于其居家治疗，操作简便，减少血源性疾病传播，保护残存肾功能等特殊优点，近年来已得到广泛的应用。
以葡萄糖为渗透剂，葡萄糖作为渗透剂具有容易取得，价格便宜等优点。但传统的腹膜透析液在高糖、高葡萄糖降解产物(gdps)、高糖基化终末产物(ages)及低ph值等诸多方面会对患者产生不利影响，长时间使用后可导致腹膜纤维化及超滤量减少，是腹透患者退出pd治疗的主要原因。另外，葡萄糖分子尺寸小，葡萄糖被迅速运输通过腹膜，从而在约2至4小时的注入中，导致渗透梯度的损失和超滤的损失。因此，葡萄糖不是一种理想的渗透剂，需要有其它渗透剂来替代之。
葡萄糖聚合物为大分子聚合体，分子体积大，无法直接经由扩散作用通过腹膜壁进入腹膜内微血管为身体所吸收，因此，于腹膜腔内产生高胶体渗透压，以维持留置期之脱水及廓清效能，同时，亦提供多项临床效益：提升腹膜透析患者长超滤效果，改善腹膜透析患者体液平衡；减少患者每日经腹膜透析液吸收的糖类，降低患者血脂疾病风险；延缓患者超滤效能的丧失，延长腹膜透析患者的透龄。
这类葡萄糖聚合物都是由淀粉经过酸水解或者酶催化水解获得特定分子量的淀粉水解物，如艾考糊精。然而用于腹膜透析的制剂，其微生物污染是要严格控制的。但是用于制备这些淀粉水解物的起始物料玉米淀粉等，其微生物污染是无法控制，往往含有大量的细菌内毒素与肽聚糖。内毒素是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分，由菌体裂解后释出的毒素。而肽聚糖主要存在于革兰氏阳性菌的细胞壁中，已有文献证明，肽聚糖可能是引起无菌性腹膜炎的主要原因之一。因此对于腹膜透析类药物制剂必须要严格控制肽聚糖的含量。欧洲、美国、日本等地区，已经开始研究制定注射剂、腹膜透析液等制剂中肽聚糖的含量限度。
目前肽聚糖的主要方法有酶降解法、超滤法、吸附法等。
酶降解法:是通过向含有原料药的溶液中加入活性酶成分，如中国专利（公开号cn103228678b）中提到的采用溶菌酶及昆布多糖酶来分解革兰氏菌的细泡壁，达到降解肽聚糖的效果。但是对药物来说，这些降解酶本身就是污染物，后续还要为去除这些污染物而努力。
超滤法:是通过不同分子量的截留实现内毒素的去除。此种方法只能适合产品分子量与内毒素差别较大，而淀粉水解物如艾考糊精分子量范围在2k~80k之间，这与肽聚糖的分子量重合，因此此种方法无法作为淀粉水解物去除肽聚糖的常规方法。
吸附法包括物理吸附和电性吸附。由于肽聚糖是带负电性，通过离子交换树脂达到吸附的作用，baxter公司在其专利wo2009/117302中描述了此种方法。但是此种方法吸附的肽聚糖量有限，即使大大增加离子交换树脂的量也完全无法满足要求。这主要由于，肽聚糖虽然带负电，但是由于分子较大，电性较弱，导致肽聚糖无法被完全吸附。
物理吸附的常规方法是活性炭吸附，在原料药及制剂终端普遍采用活性炭吸附的方式进行产品内毒素的控制，由于国内还未关注肽聚糖的问题，较少进行肽聚糖的脱色研究。
在对淀粉水解物进行脱色相关实验时，发现当活性炭的用量达到产品的30%时，料液中的肽聚糖含量仍然较高，折算固体仍达到20ng/g以上。
文献指出，百特的艾考糊精腹膜透析液在2002年左右发生异常的无菌腹膜炎，通过产品召回及后期研究，最终确定为与肽聚糖含量较高有直接关联。然后其报道了采用活性炭吸附与酶降解的联合方法，达到降低肽聚糖含量的目的。
前文已述，对于药物制剂，酶本身就作为杂质需要被研究限制，因此，我们尝试优化活性炭吸附的方法，更简便的达到降低肽聚糖的含量的目的。百特在其艾考糊精制剂的专利中要求的理想的肽聚糖含量为7.9ng/ml，换算为艾考糊精固体约为100ng/g。
因此，如何设计一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法，通过对常规方法的优化，使上述肽聚糖含量达到2ng/g以下。这是本领域亟待解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明为解决现有技术存在的问题，提供一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法,经过本发明方法处理后的固体产品，其肽聚糖含量达到2ng/g以下。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法,其特征在于,包括如下步骤：
（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液ph在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h过滤至干；
（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液ph达到3.0~4.0，在此条件下，能够增强活性炭的吸附能力，又不至于因为酸度的降低引起淀粉水解物的二次水解，保持产品分子量不变；
（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物喷雾干燥，获得固体产品。
对上述技术方案的改进：所述步骤（2）的淀粉水解物为艾考糊精。
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（1）中，所述ph为2.0，搅拌时间为1h；
对上述技术方案的进一步改进：所述步骤（2）中，搅拌保温时间为1h，所述ph为3.5。
本发明与现有技术相比具有如下优点和积极效果：
1、本发明的所提供的去除肽聚糖的方法，实施条件要求低，只需加热反应釜以及离心机等过滤设备即可，几乎所有的生产线都可进行，操作简便，对人员要求低，便于推广应用。用蚕血浆试剂检测本发明方法获得的固体产品中肽聚糖含量低于2ng/g。
2、本发明的成本极低，使用少量的活性炭，少量的盐酸，能够大大提高活性炭的吸附效率，相比采用其他方法，成本微乎其微。
3、通过检测发现，活性炭中含有大量金属离子，如镁离子达到100ug/g以上，铝离子达到50ug/g以上，还有锌离子，包括重金属离子，而本发明通过活性炭的预处理，不仅大大提高了活性炭的吸附活性，而且去除了活性炭中包含的上述金属离子等，使其在与料液的接触过程中，几乎无金属离子的释放。
具体实施方式
本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的实施方式，包括如下步骤：
（1）活性炭分散于5倍以上水中，加入盐酸调节溶液ph在1.0~3.0之间，加热至60℃以上，搅拌0.5~2h过滤至干；
（2）将处理过的活性炭投入淀粉水解物中，加热至90℃以上，搅拌保温0.5~1h，通过活性炭释放在处理过程中吸附的氯化氢，使溶液ph达到3.0~4.0，在此条件下，能够增强活性炭的吸附能力，又不至于因为酸度的降低引起淀粉水解物的二次水解，保持产品分子量不变；
（3）而后通过过滤，获得淀粉水解物水溶液，将淀粉水解物喷雾干燥，获得固体产品。
上述步骤（2）的淀粉水解物为艾考糊精或羟乙基淀粉。
以下为本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的几个具体实施例：
本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的实施例1：
50l反应釜中加入纯化水30l，活性炭3kg，加入盐酸调节ph至1.5，开启加热，加热至60℃，保温搅拌1h。减压过滤，得预处理活性炭。
将预处理的活性炭加入艾考糊精料液（约1200l料液含200kg艾考糊精）中，加热至90℃以上，保温0.5h后过滤，料液喷雾干燥，固体检测肽聚糖为1.25ng/g。
本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的实施例2：
50l反应釜中加入纯化水30l，活性炭3kg，加入盐酸调节ph至1.0，开启加热，加热至60℃，保温搅拌1h。减压过滤，得预处理活性炭。
将预处理的活性炭加入艾考糊精料液（约1200l料液含200kg艾考糊精）中，加热至90℃，保温0.5h后过滤，料液喷雾干燥，固体检测肽聚糖为0.88ng/g。
本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的实施例3：
50l反应釜中加入纯化水30l，活性炭3kg，加入盐酸调节ph至3.0，开启加热，加热至60℃，保温搅拌1h。减压过滤，得预处理活性炭。
将预处理的活性炭加入艾考糊精料液（约1200l料液含200kg艾考糊精）中，加热至90℃，保温0.5h后过滤，料液喷雾干燥，固体检测肽聚糖为1.76ng/g。
本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的实施例4：
50l反应釜中加入纯化水15l，活性炭3kg，加入盐酸调节ph至1.5，开启加热，加热至60℃，保温搅拌1h。减压过滤，得预处理活性炭。
将预处理的活性炭加入艾考糊精料液（约1200l料液含200kg艾考糊精）中，加热至90℃，保温0.5h后过滤，料液喷雾干燥，固体检测肽聚糖为1.49ng/g。
本发明一种用于去除淀粉水解物中肽聚糖的方法的实施例5：
50l反应釜中加入纯化水15l，活性炭3kg，加入盐酸调节ph至1.5，开启加热，加热至60℃，保温搅拌1h。减压过滤，得预处理活性炭。
将预处理的活性炭加入艾考糊精料液（约1200l含200kg）中，加热至90℃，保温2h后过滤，料液喷雾干燥，固体检测肽聚糖为1.21ng/g。
用蚕血浆试剂检测以上实施例1-5所获得的固体产品中肽聚糖含量都低于2ng/g。
而未经本发明方法预处理的活性炭去除肽聚糖的对比实例如下：
向艾考糊精料液（约1200l料液含90kg艾考糊精）中加入活性炭25kg，90℃保温搅拌1h后，过滤，料液喷雾干燥获得固体，经检测肽聚糖含量为97.3ng/g，远远高于本发明方法所获得的固体产品中的肽聚糖含量。
当然，上述说明并非是对发明的限制，本发明也并不限于上述举例，本技术领域的普通技术人员，在本发明的实质范围内做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。