本发明涉及农药杀菌剂
技术领域：
，更具体地，涉及一种喹啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：喹啉类化合物是含氮杂环中非常重要的一类化合物。在医疗保健和植物保护方面，许多含喹啉环结构的化合物显示了广泛的应用和发展前景。在医疗保健方面，喹啉类药物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、hiv病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗。奎宁和氯喹是人类较早用于预防和治疗疟疾的药物，一直沿用至今。最近相关报道表明氯喹对sars病毒也有一定抑制作用；沙奎那韦(saquinavir)是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂；阿立哌唑(aripiprazole)适用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障碍的治疗。在植物保护方面，喹啉类化合物也表现出高效的杀菌剂和除草剂。苯氧喹啉是很有效的杀白粉病剂；克稗灵是氯喹酸类除草剂，可彻底防除稻田稗草且对高龄稗草有效，该药作为稻田除草剂用药量低，施用方便，对直播和移栽稻安全。作为农药研究，喹啉类化合物为农药化学的发展开拓了新的天地，为寻找高效低毒的新型农药提供了新的途径。在喹啉骨架中引入其他的活性基团是研究新的喹啉衍生物杀菌剂的一种常用方法，例如专利cn201510796235.0中报道的将1,2,3,4-四氢喹啉与吡唑甲酰胺结合，制备得到一类具有杀菌活性的化合物。但喹啉衍生物的杀菌活性以及杀菌谱仍存在广阔的研究前景。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种喹啉类化合物。本发明通过在喹啉结构中修饰带有吡唑取代基的苄氧基，制备了一类结构新颖的喹啉化合物，且所述化合物具有很好的抑菌作用，对于植物病害的病原菌具有很好的抑制作用，尤其是对黄瓜灰霉病菌、棉花枯萎病菌、小麦赤霉病菌和花生褐斑病菌具有很好的抑制作用，其抑菌作用明显优于嘧菌酯；所述化合物可作为杀菌剂用于防治和/或治疗植物病害。本发明的另一目的在于提供所述喹啉类化合物的制备方法。本发明的再一目的在于提供所述喹啉类化合物在防治和/或治疗植物病害中的应用。本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种喹啉类化合物，所述化合物的结构如式(ⅰ)或式(ⅱ)所示：其中r1为h、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基中的一个或多个。优选地，所述r1为h、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、c1-2烷氧基或c1-2卤代烷氧基中的一个。优选地，所述r1为h、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。优选地，所述r1为三氟甲基或三氟甲氧基。本发明同时还保护所述喹啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：s1.以2-异丁基-4-甲氧基苯乙酮为原料合成2-异丁基-4-羟基苯乙酮；再将2-异丁基-4-羟基苯乙酮、2-卤甲基喹啉、碳酸盐混溶于有机溶剂中反应，制备得到2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮；s2.将2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮、dmf和dma混合反应得到(e)-3-(n,n-二甲基)-1-(2-异丁基-4-(2-甲氧基喹啉)苯基)-2-丙烯-1-酮；再将其和肼混溶于极性溶剂中反应，制备得到2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉；s3.最后将2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉、r1取代的苄溴化合物和碳酸盐混溶于有机溶剂中反应即可制备得到目标产物。优选地，步骤s1中2-异丁基-4-羟基苯乙酮、2-卤甲基喹啉和碳酸盐的摩尔比为1︰1.1～1.5︰0.2～0.5；所述有机溶剂为dmf，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；反应温度为50～60℃，反应时间为8～14h。更优选地，步骤s1中所述2-卤甲基喹啉为2-氟甲基喹啉、2-氯甲基喹啉、2-溴甲基喹啉；进一步优选地，为2-氯甲基喹啉。更优选地，步骤s1中2-异丁基-4-羟基苯乙酮、2-氯甲基喹啉和碳酸盐的摩尔比为1︰1.1︰0.5；所述碳酸盐为碳酸铯；反应温度为60℃，反应时间为12h。优选地，步骤s1中2-异丁基-4-羟基苯乙酮的制备过程为：2-异丁基-4-甲氧基苯乙酮溶于有机溶剂中，并保持温度在0℃，然后滴加三溴化硼，在室温下进行反应，即可制备得到2-异丁基-4-羟基苯乙酮。更优选地，2-异丁基-4-甲氧基苯乙酮和三溴化硼的摩尔比为48︰0.5；其中有机溶剂为二氯甲烷；反应时间为12h。步骤s2中(e)-3-(n,n-二甲基)-1-(2-异丁基-4-(2-甲氧基喹啉)苯基)-2-丙烯-1-酮和肼的摩尔比1︰0.5～1；所述极性有机溶剂为乙醇；所述反应条件加热回流；反应时间为6～12h；更优选地，步骤s2中所述肼为盐酸肼；所述(e)-3-(n,n-二甲基)-1-(2-异丁基-4-(2-甲氧基喹啉)苯基)-2-丙烯-1-酮和肼的摩尔比为1︰0.5；反应时间为12h。优选地，步骤s2中制备(e)-3-(n,n-二甲基)-1-(2-异丁基-4-(2-甲氧基喹啉)苯基)-2-丙烯-1-酮的反应温度为100℃，反应时间为12h。步骤s3中2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉、r1取代的苄溴化合物和碳酸盐的摩尔比为1︰1.2～2.0︰1.4～3；所述有机溶剂为dmf、dma或dmso，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；反应温度为40～60℃，反应时间为8～14h。更优选地，步骤s3中2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉、r1取代的苄溴化合物和碳酸盐的摩尔比为1︰1.67︰2；所述有机溶剂为dmf，所述碳酸盐为碳酸铯；反应温度为50℃，反应时间为12h。所述喹啉类化合物在防治和/或治疗植物病害中的应用也在本发明的保护范围内。更优选地，所述应用为防治和/或治疗黄瓜灰霉病菌、棉花枯萎病菌、小麦赤霉病菌和花生褐斑病菌的应用。本发明同时还保护所述喹啉类化合物在制备成为杀菌剂中的应用。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明所述化合物结构新颖，且具有很好的抑菌作用，对于植物病害的病原菌具有很好的抑制作用，尤其是对黄瓜灰霉病菌、棉花枯萎病菌、小麦赤霉病菌和花生褐斑病菌具有很好的抑制作用，其抑菌作用明显优于嘧菌酯；可作为杀菌剂用于防治和/或治疗植物病原菌，所述化合物在植物病害的防治和/或治疗领域具有广阔的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。以下实施例中所使用仪器和试剂为：1hnmr使用brukerfurier300mhz核磁共振仪，cd3od为溶剂，tms为内标物；lc-ms使用agilent6100；hplc使用agilent1260。所用试剂如无特殊说明，均为市售分析纯。以下实施例中化合物的制备过程示意如下：实施例1化合物7a和8a的制备化合物7a：2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-3-基)苯氧甲基)喹啉；化合物8a：2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-5-基)苯氧甲基)喹啉。化合物7a和8a的结构如下所示：具体制备过程如下：(1)2-异丁基-4-羟基苯乙酮(化合物2)的制备：在反应瓶中加入10g(48mmol)2-异丁基-4-甲氧基苯乙酮(化合物1)与100ml二氯甲烷，冷却至0℃，再逐滴加入45ml(0.5mol)三溴化硼。室温下搅拌反应12h，tlc显示反应完全。加水淬灭后，再加入二氯甲烷萃取(100ml×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得8.8g无色油状液体化合物2(即)2-异丁基-4-羟基苯乙酮)，收率96％。lc-ms，m/z：193.2[m+h]+。(2)2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮(化合物3)的制备：在反应瓶中依次加入8.8g(46mmol)化合物2、9.1g(51mmol)2-氯甲基喹啉、7.5g(23mmol)碳酸铯以及100mldmf。50℃下搅拌反应12h。tlc显示反应完全。去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得11.7g无色油状液体化合物3，收率76％。lc-ms，m/z：334.2[m+h]+。(3)(e)-3-(n,n-二甲基)-1-(2-异丁基-4-(2-甲氧基喹啉)苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物4)的制备：在反应瓶中依次加入11.7g(35mmol)化合物3和200mldmf/dma，100℃下搅拌反应12h。tlc显示反应完全。去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得9.5g无色油状液体化合物4，收率70％。lc-ms，m/z：389.1[m+h]+。(4)2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉(化合物5)的制备：在反应瓶中依次加入9.5g(24.5mmol)化合物4、12.9g(12.3mmol)盐酸肼以及120ml乙醇，回流反应12h。tlc显示反应完全。淬灭反应，去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得7.3g白色固体化合物5，收率84％。lc-ms，m/z：358.2[m+h]+。(5)2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-3-基)苯氧甲基)喹啉(7a)和2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-5-基)苯氧甲基)喹啉(8a)的制备：在30ml反应瓶中依次加入214mg(0.6mmol)化合物5、255mg(1.0mmol)邻三氟甲氧基苄溴(化合物6)、391mg(1.2mmol)碳酸铯以及10mldmf，加热至50℃，反应12h，tlc显示反应完全。去除溶剂后，加入二氯甲烷萃取(20ml×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得粗品。经hplc制备得57mg2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-3-基)苯氧甲基)喹啉(7a)，收率18％，以及38mg2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-5-基)苯氧甲基)喹啉(8a)，收率12％。2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-3-基)苯氧甲基)喹啉(7a)：1hnmr(cdcl3,300mhz),δ:8.18(d,j＝8.5hz,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.78-7.64(m,2h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),7.42(d,j＝2.2hz,1h),7.40～7.30(m,2h),7.13(d,j＝7.5hz,2h),7.04(s,1h),6.90～6.87(m,2h),6.35(d,j＝2.2hz,1h),5.42(s,2h),5.35(s,2h),2.65(d,j＝7.1hz,2h),1.77～1.64(m,1h),0.73(d,j＝6.6hz,6h)；lc-ms,m/z:532.2[m+h]+,tr＝1.97min；hplc,100％(214nm),100％(254nm),tr＝6.74min.2-(3-异丁基-4-(1-((2-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-5-基)苯氧甲基)喹啉(8a)：1hnmr(cd3od,300mhz),δ:8.36(d,j＝8.6hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.1hz,1h),7.79(t,j＝7.1hz,1h),7.73～7.68(m,2h),7.61(t,j＝7.5hz,1h),7.45～7.39(m,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.12(d,j＝6.5hz,1h),6.94～6.89(m,2h),6.36(d,j＝2.2hz,1h),5.45(s,2h),5.39(s,2h),2.59(d,j＝7.2hz,2h),1.66～1.52(m,1h),0.63(d,j＝6.6hz,6h)；lc-ms,m/z:532.3[m+h]+,tr＝2.03min；hplc,99％(214nm).实施例2化合物7b和8b的制备化合物7b：2-(3-异丁基-4-(1-((3-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-3-基)苯氧甲基)喹啉；化合物8b：2-(3-异丁基-4-(1-((3-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-5-基)苯氧甲基)喹啉。化合物7b和8b的结构如下所示：化合物7b和8b的制备过程同化合物7a和8a，不同之处在于步骤(5)中采用3-三氟甲氧基苄溴替代邻三氟甲氧基苄溴进行反应，即可制备得到化合物7b和8b。2-(3-异丁基-4-(1-((3-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-3-基)苯氧甲基)喹啉(7b)，收率21％。1hnmr(cd3od,300mhz),δ:8.36(d,j＝8.6hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.1hz,1h),7.79(t,j＝7.6hz,1h),7.75～7.65(m,2h),7.61(t,j＝7.6hz,1h),7.47～7.37(m,1h),7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.12(d,j＝7.5hz,1h),6.94～6.89(m,2h),6.36(d,j＝2.0hz,1h),5.45(s,2h),5.39(s,2h),2.59(d,j＝7.2hz,2h),1.68～1.51(m,1h),0.63(d,j＝6.6hz,6h)；lc-ms,m/z:532.3[m+h]+,tr＝2.03min；hplc,99％(214nm),99％(254nm),tr＝6.00min.2-(3-异丁基-4-(1-((3-三氟甲氧基)苄基)-1h-吡唑-5-基)苯氧甲基)喹啉(8b)，收率14％。1hnmr(cd3od,300mhz),δ:8.37(d,j＝8.4hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.86～7.69(m,3h),7.62(t,j＝7.5hz,1h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.29(d,j＝8.4hz,1h),7.27～7.16(m,2h),7.10(s,1h),7.00～6.88(m,2h),6.37(d,j＝2.3hz,1h),5.41(s,2h),5.40(s,2h),2.59(d,j＝7.2hz,2h),1.64～1.51(m,1h),0.63(d,j＝6.6hz,6h)；lc-ms,m/z:532.3[m+h]+,tr＝2.00min；hplc,95％(214nm),94％(254nm),tr＝5.92min.实施例3本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(2)中2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮(化合物3)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入8.8g(46mmol)化合物2、9.1g(51mmol)2-氯甲基喹啉、3g(9.2mmol)碳酸铯以及100mldmf。50℃下搅拌反应12h。tlc显示反应完全。去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得10.7g无色油状液体化合物3，收率70％。lc-ms，m/z：334.2[m+h]+。实施例4本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(2)中2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮(化合物3)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入8.8g(46mmol)化合物2、9.1g(51mmol)2-氯甲基喹啉、7.5g(23mmol)碳酸铯以及100mldmf。60℃下搅拌反应12h。tlc显示反应完全。去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得9.5g无色油状液体化合物3，收率62％。lc-ms，m/z：334.2[m+h]+。实施例5本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(2)中2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮(化合物3)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入8.8g(46mmol)化合物2、9.1g(51mmol)2-氯甲基喹啉、3.2g(23mmol)碳酸钾以及100mldmf。50℃下搅拌反应12h。tlc显示反应完全。去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得8.1g无色油状液体化合物3，收率53％。lc-ms，m/z：334.2[m+h]+。实施例6本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(2)中2-异丁基-4-(2-喹啉)甲氧基苯乙酮(化合物3)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入8.8g(46mmol)化合物2、9.1g(51mmol)2-氯甲基喹啉、1.3g(9.2mmol)碳酸钾以及100mldmf。50℃下搅拌反应12h。tlc显示反应完全。去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得7.5g无色油状液体化合物3，收率49％。lc-ms，m/z：334.2[m+h]+。实施例7本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(4)2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉(化合物5)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入9.5g(24.5mmol)化合物4、12.9g(12.3mmol)盐酸肼以及120ml乙醇，回流反应6h。tlc显示反应完全。淬灭反应，去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得4.5g白色固体化合物5，收率52％。lc-ms，m/z：358.2[m+h]+。实施例8本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(4)2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉(化合物5)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入9.5g(24.5mmol)化合物4、12.9g(12.3mmol)盐酸肼以及120ml乙醇，回流反应10h。tlc显示反应完全。淬灭反应，去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得6.6g白色固体化合物5，收率76％。lc-ms，m/z：358.2[m+h]+。实施例9本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(4)2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉(化合物5)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入9.5g(24.5mmol)化合物4、25.8g(24.5mmol)盐酸肼以及120ml乙醇，回流反应10h。tlc显示反应完全。淬灭反应，去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得6.1g白色固体化合物5，收率70％。lc-ms，m/z：358.2[m+h]+。实施例10本实施例所述化合物的制备过程同实施例1，不同之处在于步骤(4)2-(3-异丁基-4-(3-吡唑基)苯氧甲基)喹啉(化合物5)的制备，具体过程如下：在反应瓶中依次加入9.5g(24.5mmol)化合物4、25.8g(24.5mmol)盐酸肼以及120ml乙醇，回流反应12h。tlc显示反应完全。淬灭反应，去除溶剂后浓缩得粗品，再经柱层析分离得6.4g白色固体化合物5，收率73％。lc-ms，m/z：358.2[m+h]+。实施例11生物活性测定所合成的化合物7a、7b、8a和8b按照国际农药创制工程技术研究中心生物活性测定标准操作程序(sop)，以黄瓜灰霉病菌、棉花枯萎病菌、小麦赤霉病菌以及花生褐斑病菌为供试材料进行杀菌活性测定。普筛质量浓度为50mg/l，嘧菌酯(azoxystrobin)为对照药剂。化合物的杀菌活性测定结果见表1。表1化合物的杀菌活性(抑制率/％)化合物黄瓜灰霉病菌棉花枯萎病菌小麦赤霉病菌花生褐斑病菌7a28.459.746.790.28a25.361.349.289.17b30.157.443.592.48b26.958.642.190.9嘧菌酯19.456.337.681.2生物活性测定结果表明，所合成的4种含吡唑环的喹啉化合物，即化合物7a、8a、7b和8b，在测试浓度下对黄瓜灰霉病菌、棉花枯萎病菌、小麦赤霉病菌以及花生褐斑病菌具有优良的杀菌活性，均明显优于对照药物嘧菌酯；在4种植物病原菌中，化合物对于花生褐斑病菌的杀菌活性最佳，其次是棉花枯萎病菌；而在4个化合物中，对黄瓜灰霉病菌和花生褐斑病菌的杀菌作用最好的是化合物7b，其抑制率分别达到了30.1％和92.4％；对棉花枯萎病菌和小麦赤霉病菌的杀菌作用最好的是化合物8a，其抑制率分别达到了61.3％和49.2％。综上，本发明所述化合物对于4种植物病原菌具有很好的抑制作用，其作用明显优于对照药物嘧菌酯，可作为植物杀菌剂进行使用，在植物病害的防治和/或治疗领域具有广阔的应用前景。最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12