本发明涉及一种新型的苯基吡咯烷类化合物，及其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为pde4抑制剂的用途。
背景技术：
：磷酸二酯酶(缩写为pde)，或更精确地为3',5'-环核苷酸磷酸二酯酶，是催化第二信使camp(环腺苷酸)和cgmp(环鸟苷酸)水解为5'-amp(5'-腺苷一磷酸)和5'-gmp(5'-鸟苷一磷酸)的酶。在至今已鉴别出的11种磷酸二酯酶中，其中pde4、pde7和pde8对于camp有特异性。pde4是免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和t-淋巴细胞中表达的camp最重要的调节剂(z.huang，currentmed.chem.13，2006，第3253-3262页)。由于camp为炎性反应调节的关键性第二信使，因此已发现pde4通过调节促炎细胞因子例如tnfα、il-2、ifn-γ、gm-csf和ltb4来调节炎性细胞的炎性反应。pde4的抑制作用能有效治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病(crohn’sdisease)、特应性皮炎(ad)等炎性疾病。pde4受体包括pde4a、pde4b、pde4c、pde4d等多种亚型，pde4d受体抑制会导致呕吐等副反应，选择性的pde4b抑制作用能改善呕吐副作用的发生(osamusuzuki等，jpharmacolsci123,219-226,2013)。此外，环核苷酸(camp和cgmp)为调节平滑肌的收缩性的重要的第二信使。环核苷酸磷酸二酯酶(pde)水解环核苷酸，并且在调节细胞内环核苷酸的水平和作用的持续时间中是重要的。抑制pde的化合物提升了环核苷酸的细胞水平并因此松弛了多种类型的平滑肌。研究显示磷酸二酯酶4(pde4)为camp特异性的并且在膀胱中大量表达。pct专利申请wo2016040083a1公开了某些氮杂环丁烷基氧基苯基吡咯烷类化合物，其作为pde4的抑制剂并由此可用于治疗膀胱过度活动症(oab)包括相关症状例如尿频和尿急和其他病症的缓解。目前炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病等领域的治疗取得了一定的进展，但仍有大量的患者需要更优、更有效的临床治疗药物和方案。鉴于此，本发明在现有技术基础上设计了系列化合物，以提供结构新颖、药效更好、生物利用度高、成药性强的pde4抑制剂，用于有效治疗pde4相关的疾病、病症，包括但不限于炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病等。技术实现要素：本发明提供一种通式(a)所示化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：其中x选自o或s；y和z各独立选自n或cr1；r和r1独立选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、f、cl、br、i或cn。本发明的优选方案，一种通式(a)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：其中，当x为s时，y、z独立选自n或ch；当x为o时，y、z均选自n；r选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基。本发明的优选方案，一种通式(a)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药，其中化合物为：本发明还提供药物组合物，其包含式(a)所示化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。本发明涉及通式(a)所示化合物的合适的药学上可接受的盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。根据前文所述，任何本文中提到的本发明化合物均包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或它们的组合。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。进一步，本发明涉及通式(a)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐、前药，在制备治疗与磷酸二酯酶-4(pde4)有关疾病的药物中的用途。本发明的优选方案，其中与磷酸二酯酶-4(pde4)有关的疾病选自炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应、关节炎性疾病、皮肤炎性疾病、炎症性肠病以及与平滑肌收缩性相关的疾病。本发明的优选方案，其中变应性疾病选自哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺炎、变应性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征。本发明的优选方案，其中皮肤炎性疾病选自特发性皮炎、银屑病、或荨麻疹。本发明的优选方案，其中关节炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或脊椎炎。本发明的优选方案，其中炎症性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩病。本发明的优选方案，其中与平滑肌收缩性相关的疾病选自膀胱过度活动症及其相关症状例如尿频和尿急。本发明还涉及治疗与磷酸二酯酶-4(pde4)有关的疾病方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。本发明的所述化合物可以联合其他的治疗剂联合给药。“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于al、ca、li、mg、k、na和zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如铵、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶或聚胺树脂形成的有机盐；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等形成的有机盐。“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。本发明还涉及一种制备本发明通式(a)化合物的方法，该方法包括：其中r、x、y、z的定义如上文所述；l为卤素，如cl、br、i等；式(iv)的结构为其中，式(i)化合物在催化剂条件下与氮杂环丁基-3-醇或其盐发生偶联反应得到式(ii)化合物；式(ii)化合物与甲基磺酰氯反应得到式(iii)化合物，式(iii)化合物进一步与式(iv)化合物发生亲核取代反应得到式(v)化合物，式(v)化合物在酸性条件下脱去保护剂得到目标化合物(a)。式(iv)的合成路线和制备方法参考专利申请wo2001047905a1、cn106795137a以及期刊文献nichols,p.j.；demattei,j.a.org.lett.2006,8,1495-1498所公开的合成方法。本发明的有益效果包括：1)提供结构新颖、药代动力学性质优良、药效及成药性好的pde4抑制剂，并用于有效治疗pde4相关的疾病、病症；2)相对于pde4d型受体，本发明化合物对pde4b型受体的抑制活性更为显著，与阳性对照组化合物相比，本发明化合物具有更好的pde4b选择性，能显著改善因pde4d型受体抑制导致的胃肠道副作用如呕吐等。具体实施方式以下实施例详细说明发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。化合物的结构是通过核磁共振(nmr)和/或质谱(ms)来确定的。nmr位移的单位为10-6(ppm)。nmr测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(tms)。本发明的缩写定义如下：ms：甲磺酰基；lps：内毒素；pbmc：外周血单核细胞；tnfα：肿瘤坏死因子α；pbs：磷酸盐缓冲液；fbs：胎牛血清；“ic50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。实施例1：目标化合物001的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(thiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one目标化合物001的合成路线如下所示：第一步：1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(001b)的合成1-(thiazol-2-yl)azetidin-3-ol将2-溴噻唑(001a)(1g，6.1mmol)加入到10mldmso中，依次加入氮杂环丁基-3-醇(700mg，9.5mmol)，碘化亚铜(170mg，0.9mmol)，l-脯氨酸(220mg，1.9mmol)，碳酸钾(2.5g，18.1mmol)，将反应液加热至90℃并在氮气保护下搅拌过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30ml×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得淡黄色固体标题化合物1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(41b)(800mg，产率84％)。lc-ms,m/z(esi):157(m+1)。第二步：1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲基磺酸酯(001c)的合成1-(thiazol-2-yl)azetidin-3-methanesulfonate将1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(001b)(800mg，5.1mmol)，加入到10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(1.1g，10.9mmol)，冷却至0℃，加入甲基磺酰氯(863mg，7.5mmol)，自然升至室温，搅拌2h。加入二氯甲烷(20ml)稀释，用水(30ml×3)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得淡黄色液体标题化合物1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲基磺酸酯(001c)(560mg，产率47％)。第三步：((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(001d)的合成((s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(thiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)methanone将化合物iv，即化合物((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)((3s，4s)(3-4-羟基-4-甲氧基苯基)-(3-(r)-1-羟乙基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(910mg，2.4mmol)溶入dmf(8ml)，加入磷酸钾(850mg，4.2mmol)，加热至90℃，搅拌0.5h，冷却至41℃，加入1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-甲基磺酸酯(001c)(560mg，2.4mmol)，加热至90℃，搅拌过夜。冷却至室温，加入蒸馏水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30ml×2)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得白色固体标题化合物((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(30mg，产率2.4％)。lc-ms,m/z(esi):518(m+1)。第四步：(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(001)的合成(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(thiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one将((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(001d)(30mg，0.058mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，加入1n盐酸(1ml)，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节ph＝8-9，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(纯乙酸乙酯)，得白色固体标题化合物(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(41e)(14mg，50％)1hnmr(410mhz,dmso-d6)δ7.16(s,1h),6.96(m,1h),6.93(m,2h),6.47(s,1h),5.16(d,1h),4.85(d,1h),4.73(m,1h),4.45(m,2h),4.24(m,1h),3.88(m,3h),3.76(s,3h),3.71-3.37(m,6h),1.01(d,3h),0.63(d,3h).lc-ms,m/z(esi):478(m+1)实施例2：目标化合物002的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-1-((3s,4s)-4-(3-((1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one以2-溴-1,3,4-噻二唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物002。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),6.95(m,2h),6.67(d,1h),5.10(d,1h),4.88(m,2h),4.74(m,1h),4.50(m,2h),4.12(m,1h),4.08(m,2h),3.94-3.82(m,1h),3.76(s,3h),3.73-3.37(m,6h),2.01(m,1h),1.02(m,3h),0.63(t,3h).lc-ms,m/z(esi):479(m+1)。实施例3：目标化合物003的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物003。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.92(m,2h),6.66(s,1h),5.17(d,1h),4.91(m,2h),4.73(m,1h),4.45(m,2h),4.24(m,1h),4.02(m,2h),3.88(m,1h),3.76(s,3h),3.65-3.40(m,6h),2.52(s,3h),1.02(d,3h),0.62(d,3h).lc-ms,m/z(esi):493(m+1)。实施例4：目标化合物004的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物004。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.94(m,2h),6.64(s,1h),5.11(d,1h),4.88(m,2h),4.71(m,1h),4.50(m,2h),4.25(m,1h),4.05(m,2h),3.88(m,1h),3.76(s,3h),3.68-3.43(m,6h),2.47(s,3h),2.00(m,1h),1.01(d,3h),0.62(d,3h).lc-ms,m/z(esi):477(m+1)。实施例5：目标化合物005的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(2-甲基噻唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(2-methylthiazol-5-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以5-溴-2-甲基噻唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物005。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.02(m,1h),6.98(m,1h),6.91(m,1h),6.67(m,1h),5.16(d,1h),4.71(m,1h),4.50(m,2h),4.28(m,2h),4.11(m,2h),3.84(m,1h),3.76(s,3h),3.57-3.35(m,6h),2.27(d,3h),1.01(d,3h),0.62(d,3h).lc-ms,m/z(esi):492(m+1)。实施例6：目标化合物006的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基噻吩-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-methylthiophen-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-5-甲基噻吩为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物006。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.95(m,1h),6.88(m,1h),6.68(m,1h),6.41(m,1h),5.76(d,1h),5.07(d,1h),4.89(m,2h),4.76(m,1h),4.24(m,3h),3.90(m,1h),3.75(s,3h),3.71-3.42(m,7h),2.26(d,3h),1.02(d,3h),0.62(d,3h).lc-ms,m/z(esi):491(m+1)。实施例7：目标化合物007的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-methylthiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-5-甲基噻唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物007。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.02(m,3h),6.67(s,1h),5.18(m,1h),4.51(m,2h),4.25(m,1h),4.10(m,2h),3.91(m,1h),3.65(s,3h),3.58-3.47(m,7h),2.28(s,3h),1.01(d,3h),0.64(d,3h).lc-ms,m/z(esi):492(m+1)。实施例8：目标化合物008的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(4-甲基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(4-methylthiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-4-甲基噻唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物008。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.91(m,2h),6.66(s,1h),6.45(s,1h),5.17(d,1h),4.84(d,1h),4.72(s,1h),4.40(m,2h),4.22(m,1h),3.91(m,3h),3.75(s,3h),3.70-3.41(m,6h),2.16(s,3h),1.01(d,3h),0.63(d,3h).lc-ms,m/z(esi):492(m+1)。实施例9：目标化合物009的制备s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-5-乙基-1,3,4-噻二唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物009。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.93(m,2h),6.66(s,1h),5.18(d,1h),4.91(m,2h),4.74(m,1h),4.47(m,2h),4.24(m,1h),4.03(m,2h),3.88(m,1h),3.76(s,3h),3.65-3.40(m,6h),2.89(q,2h),1.25(t,3h),1.02(d,3h),0.62(d,3h).lc-ms,m/z(esi):507(m+1)。实施例10：目标化合物010的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-2,3-dihydroxy-1-((3s,4s)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-4-(4-methoxy-3-((1-(5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)phenyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)propan-1-one以2-溴-5-异丙基-1,3,4-噻二唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物010。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.99(m,2h),6.75(d,1h),5.23(d,1h),4.82(m,2h),4.59(m,1h),4.27(m,2h),4.02(m,1h),3.86(s,3h),3.86-3.49(m,8h),2.05(m,1h),1.39(m,6h),1.17(d,3h),0.77(d,3h).lc-ms,m/z(esi):521(m+1)。实施例11：目标化合物011的制备(s)-2,3-二羟基-1-((3s,4s)-3-((r)-1-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙烷-1-酮(s)-1-((3s,4s)-4-(3-((1-(5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)azetidin-3-yl)oxy)-4-methoxyphenyl)-3-((r)-1-hydroxyethyl)-3-methylpyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydroxypropan-1-one以2-溴-5-环丙基-1,3,4-噻二唑为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到目标化合物011。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.96(m,2h),6.65(d,1h),5.16(d,1h),4.90(m,2h),4.76(m,1h),4.44(m,2h),4.01(m,2h),3.75(s,3h),3.73-3.36(m,6h),2.29(m,1h),1.09(m,2h),1.05(d,3h),0.86(m,2h),0.61(d,3h).lc-ms,m/z(esi):519(m+1)。实施例12：阳性对照组化合物及其制备以2-溴-5-甲基吡啶为起始原料，参照化合物001的制备方法制备得到阳性对照组化合物。lc-ms,m/z(esi):486[m+1]。生物学活性及相关性质测试例测试例1：pde4b和pde4d酶活试验化合物对pde4b和pde4d的抑制活性可以用pde-glophosphodiesteraseassaykit(promega，v1361)进行检测。简单来说，首先将待检测化合物在dmso溶剂中配制成10mm的浓储液，随后以试剂盒提供的reactionbuffer稀释成10x的工作液。以reactionbuffer在冰上操作将pde4b酶(enzolifesciences，bml-se522-0020)稀释至浓度为1ng/ul，pde4d酶(enzolifesciences，bml-se523-0020)稀释至浓度为4ng/ul。在384孔板(corning，cls3707)的孔中加入1.5ulpde4b(pde4d)工作液和1ul化合物工作液，室温震荡孵育5分钟，随后加入2.5ul/孔camp(2μminreactionbuffer)，继续室温震荡孵育20分钟，加入2.5ul/孔1×terminationbuffer，随后加入2.5ul/孔1×detectionbuffer，继续室温震荡20分钟。最后加入10ul/孔1×kinase-glo，室温震荡孵育10分钟，以pherastar仪器检测生物发光。实验结果输入graphpadprism软件，经拟合计算得到各化合物的ic50。表1测试化合物对pde4b和pde4d受体的抑制活性结果测试化合物pde4b受体ic50(nm)pde4d受体ic50(nm)阳性对照组2.100.410012.941.040022.785.510031.410.740042.561.1400510.5n/a00613.6n/a0074.078.6200814.8n/a0092.881280104.1466.60112.31371实验结果表明，本发明化合物对pde4受体均具有良好的抑制活性，获得了结构新颖、药效优良、成药性好的pde4抑制剂；另外，在抑制pde4b/pde4d受体的活性对比试验中发现，与最接近的现有技术相比(阳性对照组化合物)，本发明化合物(如化合物001～004，007，009-011)表现出更好的pde4b选择性抑制作用，能有效改善呕吐等副作用的发生。测试例2：药代动力学试验大鼠药代动力学试验，采用雄性sd大鼠3只，180-240g，禁食过夜，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品8000转/分钟4℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行lc-ms/ms分析。主要药代动力学参数用winnonlin7.0软件非房室模型分析。小鼠药代动力学试验，使用雄性cd-1小鼠9只，20-25g，禁食过夜，口服灌胃给药10mg/kg，每个采血时间点3只小鼠，共9只小鼠交替采血。犬药代动力学试验，使用雄性比格犬3只，8-10kg，禁食过夜，口服灌胃给药5mg/kg。其余操作同大鼠药代动力学试验。实验结果表明，与阳性对照组相比，本发明化合物表现出更为优良的药代动力学性质。当前第1页12