本发明属于化学合成领域，具体涉及一种间苯多酚衍生物及其制备方法。
背景技术：
间苯多酚类化合物或其衍生物是一大类化合物家族，如间苯二酚包括诸多的天然产物分子、生理活性分子、药物活性成分及其前药化合物。其中一个重要的成员是药物大麻二酚(cannabidiol，cbd)。大麻二酚(cannabidiol，cbd)是大麻中的非成瘾性成分，其没有致幻作用，并在医疗领域中具有广泛应用。该应用包括对神经系统的保护作用，如抗痉挛、抗焦虑、抗癫痫、止痛抗炎、抗风湿等多种积极的药理作用。因此其可用于多种疑难疾病的治疗。另外，通过对大麻二酚(cbd)的化学结构模拟修饰，还合成出了一系列的间苯二酚类化合物或其衍生物。这些化合物具有不同的药理活性和药代动力学特性，可以用于不同的疾病治疗和药用目的，因此具有十分广泛的应用前景和医疗价值。
这一系列化合物可以通过化学合成法来制备。所述化学合成法包括橄榄醇(olivetol，olv)和反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇((+)-(1s,4r)-p-mentha-2,8-dien-1-ol)缩合反应、橄榄醇苯甲酸酯与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇缩合反应、双卤代橄榄醇与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的缩合反应、以及其他多步全合成方法等。
现有方法都各自存在一定的不足之处，如反应区域选择性不高、产品收率偏低、产物分离纯化过程繁琐、路线不易于衍生扩展应用等。因此开发出更简单高效、成本更低、适于工业化生产的间苯二酚类化合物或其衍生物的新合成方法，就显得尤为重要。同时新方法应满足esh管理体系的要求，并符合相应的安全和环保要求。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种由通式ii所示的化合物。
本发明的一个目的在于提供一种由通式iii所示的化合物。
本发明的又一个目的在于提供一种由通式ii所示的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供一种由通式iii所示的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供一种由通式iv所示的化合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供一种由通式v所示的化合物的制备方法。
根据本发明的一个方面，其提供了一种由通式ii所示的化合物：
在通式ii表示的化合物中，r1为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、或-p(＝o)(or12)2。
其中，
r4至r7以及r11至r12各自独立地为氢、取代或未取代的c1-c20直链或支链或环状烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c6-c20芳基；
在r4至r7以及r11至r12为取代的c1-c20直链或支链或环状烷基、取代的苄基、或取代的c6-c20芳基的情况下，取代基可以选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。
根据本发明的一个方面，其提供了一种由通式iii所示的化合物：
在通式iii表示的化合物中，r1为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、或-p(＝o)(or12)2。
r2各自独立地为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-sir8r9r10、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2、-chr13(or14)、c-r15(r16)(r17)、或者金属m。
r4至r14各自独立地为氢、取代或未取代的c1-c20直链或支链或环状烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c6-c20芳基；
在r4至r14为取代的c1-c20直链或支链或环状烷基、取代的苄基、或取代的c6-c20芳基的情况下，取代基可以选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。
r15、r16、r17各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-c20直链或支链或环状烷基、c1-c20直链或支链或环状烷基氧基、c1-c20直链或支链或环状烷基羰基氧基、取代的硅氧基、c1-c20直链或支链或环状烷基氨基、c1-c20直链或支链或环状烷基羰基氨基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c6-c20芳基。
在r15至r17为取代的c1-c20直链或支链或环状烷基、取代的硅氧基、取代的苄基、或取代的c6-c20芳基的情况下，取代基可以选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素。
m可以选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、或锌。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式ii所示的化合物的制备方法，该方法包括：
(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式i化合物，
(2)式i化合物与酯化试剂xr1或r1or1反应获得式ii化合物，
其中，式ii化合物中的r1的定义与上文相同，x为卤素。
优选地，上述步骤(2)的反应在碱性条件下进行，所用的碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、对二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、喹啉、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉中的一种或几种的混合物。
优选地，上述步骤(2)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、c4-c12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
优选地，上述步骤(2)中，式i化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.05:(1.0～1.5):(1.0～1.51)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式iii所示的化合物的制备方法，该方法包括：
(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式i化合物，
(2)式i化合物与酯化试剂xr1或r1or1反应获得式ii化合物，
(3)当r2为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2时，式ii化合物与酯化试剂xr2或r2or2反应获得式iii化合物；当r2为-sir8r9r10、c-r15(r16)(r17)、或者-chr13(or14)时，式ii化合物与酯化试剂xr2反应获得式iii化合物；当r2为金属m时，式ii化合物与金属m的碱试剂反应获得式iii化合物，
其中，式ii化合物中的r1的定义、式iii化合物中的r1和r2的定义与上文相同，x为卤素，
其中，步骤(1)和(2)如上文所述，
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2、-sir8r9r10、或者c-r15(r16)(r17)时，上述步骤(3)的反应在碱性条件下进行，所述碱性条件使用选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、对二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(dabco)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、喹啉、2-甲基喹啉、8-羟基喹啉中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2、-sir8r9r10、或者c-r15(r16)(r17)时，上述步骤(3)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、c4-c12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为-cor4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2、-sir8r9r10、或者c-r15(r16)(r17)时，式ii化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0:2.0～3.0，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为-chr13(or14)时，上述步骤(3)的反应在酸性条件下进行，所用的酸性试剂，选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；更优选地，其包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为-chr13(or14)时，上述步骤(3)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、c4-c12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为-chr13(or14)时，式ii化合物、反应试剂、酸性试剂的摩尔比为1.0:2.0～3.0:0.01～2.0，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为金属m时，上述步骤(3)的反应在碱试剂下进行，所述碱试剂选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、正丁基锂等烷基锂或芳基锂试剂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸一氢钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸一氢钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁、异丙基镁等格氏试剂、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙、氧化钙、甲醇钙、乙醇钙、异丙醇钙、叔丁醇钙、氧化锌、乙醇锌、叔丁醇锌、烷基或芳基锌试剂。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为金属m时，上述步骤(3)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、c4-c12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(3)中，当r2为金属m时，式ii化合物、酯化试剂、碱试剂的摩尔比为1.0:(2.0～3.0):(2.0～3.0)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
优选地，该方法的步骤(2)和(3)可以使用一锅法进行。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式iv所示的化合物的制备方法，该方法包括：
(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式i化合物，
(2)式i化合物与酯化试剂xr1或r1or1反应获得式ii化合物，
(3)当r2为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2时，式ii化合物与酯化试剂xr2或r2or2反应获得式iii化合物；当r2为-sir8r9r10、c-r15(r16)(r17)、或者-chr13(or14)时，式ii化合物与试剂反应获得式iii化合物；当r2为金属m时，式ii化合物与金属m的碱试剂反应获得式iii化合物，
(4)式iii化合物与偶联试剂反应以得到式iv的化合物，
其中，式i至式iv的取代基与上文所述相同，
其中，步骤(1)至步骤(3)与上文所述相同，
优选地，在步骤(4)中的反应在过渡金属催化剂的存在下进行，所用的过渡金属催化剂选自乙酸钯、二氯化钯、钯/炭、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三环己基膦)二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,2-二(二苯基膦)乙烷]二氯化钯、双(二叔丁基氯化膦)二氯化钯、三[二亚苄基丙酮]二钯、双[二亚苄基丙酮]钯、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯与钯盐的配合物、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-联苯与钯盐的配合物、2-二环己基膦-2'-二甲氨基-联苯与钯盐的配合物、2-二叔丁基膦联苯与钯盐的配合物、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯与固载钯的配合物、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-联苯与固载钯的配合物、2-二环己基膦-2'-二甲氨基-联苯与固载钯的配合物、2-二叔丁基膦联苯与固载钯的配合物、三氯化铁、氯化亚铁、乙酸亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、硝酸铁、三(乙酰丙酮)铁、镍盐与配体的配合物中的一种或几种的混合物，其中，所述镍盐选自二氟化镍、二氯化镍、二溴化镍、二碘化镍、乙酸镍、三氟乙酸镍、乙酰丙酮镍、双(六氟乙酰丙酮)镍以及上述镍盐的水合物，所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,2-二(二苯基膦)乙烷、1,3-二(二苯基膦)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦-2'-二甲氨基-联苯、2-二叔丁基膦联苯、2,2'-联吡啶、1,10’-菲啰啉。
优选地，在上述步骤(4)中所用的偶联试剂选自取代烷基的锂试剂、镁试剂、锌试剂、或者它们的复合盐，以及取代的硼酸或硼酸酯化合物、或取代的三氟硼酸盐、或取代的有机锡试剂；更优选地，所述偶联试剂包括r3基氯化镁(r3mgcl)、r3基溴化镁(r3mgbr)、r3基碘化镁(r3mgi)、r3基氯化锌(r3zncl)、r3基溴化锌(r3zncbr)、r3基碘化锌(r3zni)、r3基氯化镁-氯化锂复合物(r3mgcl·licl)、r3基溴化镁-氯化锂复合物(r3mgbr·licl)、r3基碘化镁-氯化锂复合物(r3mgi·licl)、r3基氯化锌-氯化锂复合物(r3zncl·licl)、r3基溴化锌-氯化锂复合物(r3znbr·licl)、r3基碘化锌-氯化锂复合物(r3zni·licl)、r3取代的硼酸或硼酸酯、三烷基硼((r3)3b)、r3取代的氟硼酸钾(r3bf3)、r3取代的有机锡中的一种或几种的混合物。
优选地，上述步骤(4)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(4)中，式iii化合物、过渡金属催化剂、偶联试剂的摩尔比为1.0:(0.001～0.5):(0.8～2.0)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～100℃，更优选为-30～30℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式v所示的化合物的制备方法，该方法包括：
(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式i化合物，
(2)式i化合物与酯化试剂xr1或r1or1反应获得式ii化合物，
(3)当r2为-c(＝o)r4、-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-c(＝o)-or11、-p(＝o)(or12)2时，式ii化合物与酯化试剂xr2或r2or2反应获得式iii化合物；当r2为-sir8r9r10、c-r15(r16)(r17)、或者-chr13(or14)时，式ii化合物与酯化试剂xr2反应获得式iii化合物；当r2为金属m时，式ii化合物与金属m的碱试剂反应获得式iii化合物，
(4)式iii化合物与偶联试剂反应以得到式iv化合物，
(5)式iv化合物进行脱除保护基反应以得到式v化合物。
其中，式i至式v的取代基与上文所述相同，
其中，步骤(1)至步骤(4)与上文所述相同，
优选地，在上述步骤(5)中，当r2为-c(＝o)r4、-sir8r9r10、-c(＝o)(or11)时，所用的反应试剂为碱性试剂或酸性试剂，
在上述步骤(5)中，当r2为-so2r5、-c(＝o)-nr6r7、-p(＝o)(or12)2时，所用的反应试剂仅为碱性试剂，
上述步骤(5)中，当r2为-chr13(or14)或者c-r15(r16)(r17)时，所用的反应试剂仅为酸性试剂，
其中，所述碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、四丁基氢氧化铵、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠、乙醇钾、乙醇镁、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、氧化钙、氧化镁、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钾、四丁基氟化铵、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟氢化钾、氟化铯、氟化锌、氟化镁、氟化钙中的一种或几种的混合物。
其中，所述酸性试剂选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；更优选地，其包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛。
优选地，上述步骤(5)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、c4-c12的直链或支链或环状烷烃、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、水中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(5)中，式iv化合物、碱性试剂或酸性试剂的摩尔比为1.0:(2.0～10.0)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
优选地，该方法的步骤(4)和(5)可使用一锅法进行。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式v所示的化合物的制备方法，该方法包括：
(1)间苯三酚与反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇进行缩合反应获得式i化合物，
(2)式i化合物与酯化试剂xr1或r1or1反应获得式ii化合物，
(3’)式ii化合物与偶联试剂反应以得到式v的化合物，
其中，式i至式ii的取代基与上文所述相同，
其中，步骤(1)至步骤(2)与上文所述相同，
优选地，在步骤(3’)中的反应在过渡金属催化剂的存在下进行，所用的过渡金属催化剂选自乙酸钯、二氯化钯、钯/炭、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三环己基膦)二氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,2-二(二苯基膦)乙烷]二氯化钯、双(二叔丁基氯化膦)二氯化钯、三[二亚苄基丙酮]二钯、双[二亚苄基丙酮]钯、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯与钯盐的配合物、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-联苯与钯盐的配合物、2-二环己基膦-2'-二甲氨基-联苯与钯盐的配合物、2-二叔丁基膦联苯与钯盐的配合物、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯与固载钯的配合物、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-联苯与固载钯的配合物、2-二环己基膦-2'-二甲氨基-联苯与固载钯的配合物、2-二叔丁基膦联苯与固载钯的配合物、三氯化铁、氯化亚铁、乙酸亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、硝酸铁、三(乙酰丙酮)铁、镍盐与配体的配合物中的一种或几种的混合物，其中，所述镍盐选自二氟化镍、二氯化镍、二溴化镍、二碘化镍、乙酸镍、三氟乙酸镍、乙酰丙酮镍、双(六氟乙酰丙酮)镍以及上述镍盐的水合物，所述配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、1,2-二(二苯基膦)乙烷、1,3-二(二苯基膦)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯、2-二环己基膦-2'-二甲氨基-联苯、2-二叔丁基膦联苯、2,2'-联吡啶、1,10’-菲啰啉。
优选地，在上述步骤(3’)中所用的偶联试剂选自取代烷基的锂试剂、镁试剂、锌试剂、或者它们的复合盐，以及取代的硼酸或硼酸酯化合物、或取代的三氟硼酸盐、或取代的有机锡试剂；更优选地，所述偶联试剂包括r3基氯化镁、r3基溴化镁、r3基碘化镁、r3基氯化锌、r3基溴化锌、r3基碘化锌、r3基氯化镁-氯化锂复合物、r3基溴化镁-氯化锂复合物、r3基碘化镁-氯化锂复合物、r3基氯化锌-氯化锂复合物、r3基溴化锌-氯化锂复合物、r3基碘化锌-氯化锂复合物、r3硼酸、r3硼酸酐、r3基硼酸频那醇酯、r3基硼酸叔戊醇酯、r3基硼酸乙二醇酯、r3基硼酸丙二醇酯、三r3基硼、r3基三氟硼酸钾、r3基三氯化锡、四r3基锡中的一种或几种的混合物。
优选地，上述步骤(3’)的反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
优选地，在上述步骤(3’)中，式ii化合物、过渡金属催化剂、偶联试剂的摩尔比为1.0:(0.001～0.5):(0.8～2.0)，溶液的浓度为0.05～2.0mol/l，该反应的温度为-60℃～30℃，更优选为-30～-10℃，反应的时间为2～10小时，更优选为3～4小时。
优选地，该方法使用一锅法进行。
有益效果
本发明以工业易得的化学品或基础化工原料间苯三酚为起始物料，通过已知的缩合反应和特征性的高选择性单酯化反应制备间苯三酚衍生物，再通过特征性的交叉偶联反应等，方便地得到具有应用意义的间苯二酚类化合物或其衍生物，其中包括具有抗癫痫、抗痉挛和抗焦虑等药理作用的药物大麻二酚(cannabidiol，cbd)，及其衍生物、类似物和前药化合物等。
本合成方法的合成路线中，将萜环取代基片段、含二酚羟基的芳环片段和萜环对位的取代基片段分步骤合成引入到最终的分子结构中，可以十分简便地扩展应用于大麻二酚的其它衍生物和类似物的合成制备。本方法极大地提高了选择性，最大限度地避免了区域异构体和双取代副产物的生成，显著提高了收率。本发明的方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、合成路线易于扩展应用等优点。
本发明特定设计的方法可减少副产物，因此该方法可使用一锅法进行，从而极大地减少了分步法提纯时的产品、能量消耗，且极大地减少了污染物。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
实施例1：化合物i-1的制备
将间苯三酚(50.4g，400mmol)加入带有恒压漏斗的反应瓶中。在真空下除去空气并用氮气置换三次，加入溶剂四氢呋喃(150ml)并搅拌均匀至固体溶解澄清。然后加入三氟化硼-乙醚(2.85g，20mmol)至溶液中，搅拌均匀后反应降温至-5～5℃。然后在-5～5℃搅拌下将反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇(4.04g，40mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液从恒压漏斗中缓慢滴加至混合物中，保持-5℃～5℃温度下反应4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭反应并将反应混合物升温至20℃～25℃搅拌半小时。分液弃去水相，有机相减压蒸馏浓缩反应混合物，然后通过硅胶柱色谱分离纯化得到橙黄色黏稠油状物产品纯品43.3g，收率83％。
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实施例2：化合物ii-1的制备
将化合物i-1(37.2g，143mmol)和二氯甲烷(80ml)加入带有恒压漏斗的反应瓶中，加入2,6-二甲基吡啶(16.7g，156mmol)并在室温下搅拌均匀。在恒压漏斗中加入三氟甲磺酸酐(36.6g，130mmol)和二氯甲烷(80ml)并混合均匀。在-20～-15℃搅拌下，将三氟甲磺酸酐溶液缓慢的滴加至反应中，1小时左右滴加完成，然后反应升温至0～5℃继续反应3～4小时。将反应混合物升温至室温20～25℃，在搅拌下加入稀盐酸(1m，35ml)淬灭反应并调ph值至1～2。充分搅拌后静置分液，分液弃去水相。有机相用水洗涤一次，然后加入甲苯(80ml)，减压蒸馏浓缩除去绝大部分二氯甲烷，然后缓慢冷却至室温。加入2～3％的氢氧化钾水溶液(50ml)充分洗涤甲苯相两次，再加入稀盐酸(1m，10ml)洗涤有机相一次，再加入水洗涤有机相一次。将有机相浓缩除去大部分甲苯，得到油状固体残余物，通过硅胶柱色谱分离纯化得到化合物ii-1纯品43.3g，收率85％。
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实施例3：化合物iii-1的制备
将化合物ii-1(3.92g，10mmol)和二氯甲烷(10ml)在室温下加入带有恒压漏斗的反应瓶中搅拌均匀至溶解澄清，再加入n,n-二甲氨基吡啶(122mg，1mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)并搅拌均匀。在恒压漏斗中加入特戊酰氯(3.01g，25mmol)和二氯甲烷(80ml)并混合均匀。在室温搅拌下将特戊酰氯溶液缓慢的滴加至反应中，1小时左右滴加完成，然后反应在室温下继续反应10～12小时。在搅拌下加入稀盐酸(1m，15ml)淬灭反应并调ph值至1～2。充分搅拌后静置分液，分液弃去水相。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤有机相一次，再加入水洗涤有机相一次。将有机相浓缩除去溶剂，得到透明亮黄色油状化合物iii-1粗品，5.3g，收率95％。
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实施例4：化合物iv-1的制备
将无水氯化锌(102mg，0.75mmol)加入反应管中，真空下烘干除水除氧气，并通入氮气保护。在氮气保护下加入无水四氢呋喃(1ml)搅拌至溶解澄清。在室温搅拌下滴加正戊基溴化镁溶液(0.75ml，1m，thf)至氯化锌溶液中，滴完室温搅拌1小时后备用。
将化合物iii-1(280mg，0.5mmol)、催化剂pd(dppf)cl2(3.7mg，0.005mmol)和四氢呋喃(2ml)在室温下加入反应瓶中搅拌均匀至溶解澄清，氮气置换3次。在室温搅拌下将制备好的正戊基氯化锌的四氢呋喃溶液一次性加入反应中，然后反应在50～55℃继续反应3～4小时。反应降至室温后在搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯(5ml)萃取。分液弃去水相。将有机相浓缩除去溶剂，得到棕黄色油状物，通过硅胶柱色谱分离纯化得到无色透明油状化合物iv-1纯品，217mg，收率90％。
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实施例5：化合物v-1的制备
在室温下将化合物iv-1(96mg，0.2mmol)、二氯甲烷(4ml)、甲醇(0.5ml)和氢氧化钾(56mg，1mmol)加入反应瓶中，搅拌均匀至溶解澄清，氮气置换3次。在室温搅拌下反应10～12小时。加入饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，加入正庚烷(5ml)充分搅拌萃取。静置分液弃去水相。将有机相浓缩除去溶剂，得到亮黄色油状物，通过硅胶柱色谱分离纯化得到亮黄色油状化合物v-1纯品，58mg，收率91％。
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实施例6：化合物ii-2的制备
将化合物i-1(6.9g，26.5mmol)和二氯甲烷(20ml)加入带有恒压漏斗的反应瓶中，加入三乙胺(2.95g，29.0mmol)并在室温下搅拌均匀。在恒压漏斗中加入对甲苯磺酰氯(5.1g，26.5mmol)和二氯甲烷(20ml)并混合均匀。在0±2℃搅拌下，将对甲苯磺酰氯溶液缓慢的滴加至反应中，半小时左右滴加完成，然后反应升温至20～25℃继续反应5小时。在搅拌下加入稀盐酸(1m，10ml)淬灭反应并调ph值至1～2。充分搅拌后静置分液，分液弃去水相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，分液弃去水相，然后用水洗涤一次，分液得到的有机相通过减压蒸馏浓缩得到油状固体残余物，经硅胶柱色谱分离纯化得到化合物ii-2纯品，为浅黄色糖浆状固体，9.5g，收率87％。
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实施例7：化合物v-1的制备
将无水氯化锌(1.36g，10.0mmol)和无水氯化锂(425mg，10.0mmol)加入反应管中，真空下烘干除水除氧气，并通入氮气保护。在氮气保护下加入无水四氢呋喃(5ml)搅拌至溶解澄清。在室温搅拌下滴加正戊基溴化镁溶液(10ml，1m，thf)至氯化锌-氯化锂溶液中，滴完室温搅拌1小时后备用。
将化合物ii-1(784mg，2mmol)、乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-联苯(16.4mg，0.04mmol)和四氢呋喃(3ml)在室温下加入反应瓶中搅拌均匀至溶解澄清，氮气置换3次。在室温搅拌下将制备好的正戊基氯化锌-氯化锂的四氢呋喃溶液用注射器转移出来并缓慢滴加至反应中，然后反应在25～30℃继续反应2～3小时。反应在室温搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯(5ml)萃取。分液弃去水相。将有机相浓缩除去溶剂，得到棕黄色油状物，通过硅胶柱色谱分离纯化得到无色透明油状化合物v-1纯品，217mg，收率30％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):0.90(t,j＝8hz,3h),1.22-1.33(m,7h),1.53-1.60(m,2h),1.65(s,3h),1.78(s,3h),2.00-2.21(m,2h),2.38-2.46(m,3h),3.89-3.92(m,1h),4.55(s,1h),4.66(s,1h),4.96(s,br,1h),5.57(s,1h),6.01(s,br,1h),6.20(s,br,2h).lr-ms(esi)m/z:313(m-h)-,315(m+h)+.
实施例8：化合物iii-2的制备
将化合物ii-1(7.84g，20mmol)和二氯甲烷(50ml)在室温下加入反应瓶中搅拌均匀至溶解澄清，再加入n,n-二甲氨基吡啶(244mg，2mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol)并搅拌均匀。在室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(9.53g，50mmol)分批缓慢的加入至反应中，1小时左右加完，然后反应在室温下继续反应5～6小时。在搅拌下加入稀盐酸(1m，15ml)淬灭反应并调ph值至1～2。充分搅拌后静置分液，分液弃去水相。有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤两次，再加入水洗涤有机相一次。将有机相浓缩除去溶剂，得到浅黄色油状化合物iii-2粗品，113.7g，收率98％。
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实施例9：化合物iv-2的制备
将无水氯化锌(210mg，1.5mmol)加入反应管中，真空下烘干除水除氧气，并通入氮气保护。在氮气保护下加入无水四氢呋喃(3ml)搅拌至溶解澄清。在室温搅拌下滴加正戊基溴化镁溶液(1.5ml，1m，thf)至氯化锌溶液中，滴完室温搅拌1小时后备用。
将化合物iii-2(700mg，1mmol)、催化剂pd(dppf)cl2(7mg，0.01mmol)和四氢呋喃(3ml)在室温下加入反应瓶中搅拌均匀至溶解澄清，氮气置换3次。在室温搅拌下将制备好的正戊基氯化锌的四氢呋喃溶液一次性加入反应中，然后反应在50～55℃继续反应3～4小时。反应降至室温后在搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯(10ml)萃取。分液弃去水相。将有机相浓缩除去溶剂，得到棕黄色油状物，通过硅胶柱色谱分离纯化得到浅黄色化合物iv-2纯品，490mg，收率80％。
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实施例10：化合物iii-3的制备
将化合物ii-1(500mg，1.28mmol)和四氢呋喃(10ml)在室温下加入反应瓶中搅拌均匀至溶解澄清，再加入n,n-二甲氨基吡啶(19mg，0.13mmol)和二异丙基乙基胺(495mg，3.83mmol)并搅拌均匀。在室温搅拌下将二碳酸二叔丁酯(696mg，3.19mmol)分批缓慢的加入至反应中，半小时左右加完，然后反应在室温下继续反应5～6小时。在搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应并调ph值至5～6。充分搅拌后静置分液，分液弃去水相。有机相再加入水洗涤有机相两次。将有机相浓缩除去溶剂，得到类白色固体化合物iii-3粗品，644mg，收率85％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):1.53(s,18h),1.59(s,3h),1.68(s,3h),1.72-1.80(m,2h),1.97-2.01(m,1h),2.19-2.26(m,1h),2.64-2.71(m,1h),3.72-3.74(m,1h),4.40(s,1h),4.51(s,1h),5.18(s,1h),6.98(s,2h).lr-ms(esi)m/z:610(m+nh4)+.
实施例11：化合物iii-3的制备(连续投料)
将化合物i-1(260mg，1mmol)和甲苯(3ml)加入带有恒压漏斗的反应瓶中，加入2,6-二甲基吡啶(128mg，0.12mmol)并在室温下搅拌均匀。在恒压漏斗中加入三氟甲磺酸酐(282mg，1mmol)。在-25～-20℃搅拌下，将三氟甲磺酸酐溶液缓慢的滴加至反应中，1小时左右滴加完成，然后反应升温至0～5℃继续反应3～4小时。将反应混合物升温至室温(20～25℃)，在搅拌下加入稀盐酸(1m，3ml)淬灭反应并调ph值至1～2。充分搅拌后静置分液，分液弃去水相。加入10～15％的碳酸钾水溶液(5ml)充分洗涤甲苯相，静置分液弃去水相。有机相中再加入n,n-二甲氨基吡啶(12.2mg，0.1mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)和乙腈(1ml)并搅拌均匀。在室温搅拌下将二碳酸二叔丁酯(490mg，2.25mmol)分批缓慢的加入至反应中，半小时左右加完，然后反应在室温下继续反应5～6小时。加入10ml水淬灭反应，充分搅拌后静置分液弃去水相。将有机相浓缩除去大部分甲苯，得到油状固体残余物，通过硅胶柱色谱分离纯化得到化合物iii-3纯品520mg，收率88％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):1.53(s,18h),1.59(s,3h),1.68(s,3h),1.72-1.80(m,2h),1.97-2.01(m,1h),2.19-2.26(m,1h),2.64-2.71(m,1h),3.72-3.74(m,1h),4.40(s,1h),4.51(s,1h),5.18(s,1h),6.98(s,2h).lr-ms(esi)m/z:610(m+nh4)+.
实施例12：化合物v-1的制备(连续投料)
将无水氯化锌(100mg，0.75mmol)和无水氯化锂(33mg，0.75mmol)加入反应管中，真空下烘干除水除氧气，并通入氮气保护。在氮气保护下加入无水四氢呋喃(2ml)搅拌至溶解澄清。在室温搅拌下滴加正戊基溴化镁溶液(0.75ml，1m，thf)至氯化锌溶液中，滴完室温搅拌0.5小时至完全溶解澄清。将化合物iii-3(300mg，0.5mmol)、催化剂pd(dppf)cl2(4mg，0.005mmol)在室温搅拌下氮气流保护下加入到锌试剂溶液中，然后在55～60℃反应3～4小时。反应降至室温后在搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，加入甲苯(3ml)萃取。充分搅拌后静置分层，分液弃去水相。有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，静置分层分液，弃去水相。将有机相浓缩除去溶剂，然后加入甲醇(5ml)和氢氧化钾(140mg，2.5mmol)，搅拌均匀至溶解澄清，氮气置换3次。在回流温度下反应4～5小时。冷却至室温后加入正庚烷(5ml)和饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，调ph值至4～5。充分搅拌后静置分液弃去水相。将有机相浓缩除去溶剂，通过硅胶柱色谱分离纯化得到亮黄色油状化合物v-1纯品，135mg，收率86％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):0.90(t,j＝8hz,3h),1.22-1.33(m,7h),1.53-1.60(m,2h),1.65(s,3h),1.78(s,3h),2.00-2.21(m,2h),2.38-2.46(m,3h),3.89-3.92(m,1h),4.55(s,1h),4.66(s,1h),4.96(s,br,1h),5.57(s,1h),6.01(s,br,1h),6.20(s,br,2h).lr-ms(esi)m/z:313(m-h)-,315(m+h)+。