头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法与流程

文档序号:18733313发布日期:2019-09-21 00:50阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于,按照如下步骤反应制备:首先对头孢妥仑匹酯上的氨基采用Cbz(苄氧羰基)保护,然后开环得到Cbz保护的头孢妥仑匹酯开环物,再将Cbz保护的头孢妥仑匹酯开环物与头孢妥仑匹酯反应得到Cbz保护的头孢妥仑匹酯开环二聚体,最后脱去Cbz保护得到产品。

2.根据权利要求1所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于,对头孢妥仑匹酯上的氨基采用Cbz(苄氧羰基)保护的步骤为:于反应容器中加入头孢妥仑匹酯和第一有机溶剂,搅拌下降温至0-5℃,滴加过量的氯甲酸苄酯,同时滴加有机碱,控制体系pH值6.5-7.5,加完后于5-15℃反应,反应完后加入水,搅拌,静置分层,有机层用水洗涤,减压浓缩得到油状物,直接用于下一步反应。

3.根据权利要求2所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于:所述头孢妥仑匹酯与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.01-1.2。

4.根据权利要求3所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于:所述第一有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷,所述有机碱为三乙胺,三丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种。

5.根据权利要求1-4任一项所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于:开环得到Cbz保护的头孢妥仑匹酯开环物的步骤为:将上步油状物溶解在第二有溶剂中,搅拌下降温至-20℃~-5℃,缓慢加入碱性物质,加完后升温至10℃-20℃反应,反应完后加入乙酸乙酯和水搅拌提取,用酸液调节pH3-4,静置分层,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,过滤,减压浓缩至干得到油状物直接进入下一步反应。

6.根据权利要求5所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于:所述第二有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种;所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种。

7.根据权利要求6所述头孢妥仑匹酯开环物的制备方法,其特征在于:按照头孢妥仑匹酯算,所述碱性物质的摩尔量为头孢妥仑匹酯的摩尔量的1-1.2倍。

8.根据权利要求5所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于,将Cbz保护的头孢妥仑匹酯开环物与头孢妥仑匹酯反应得到Cbz保护的头孢妥仑匹酯开环二聚体的步骤为:将上步油状物溶解在所述第一有机溶剂中,在氮气保护下降温至-30℃以下,滴加过量的甲磺酰氯或特戊酰氯或氯甲酸乙酯,搅拌2-10分钟,滴加过量的有机碱,加完后继续搅拌20-50min,然后加入预先冷却到-20℃以下的头孢妥仑匹酯的第一有机溶剂的溶液,于-20℃~-10℃以下搅拌至反应完全,加入水,搅拌,静置分层,有机层依次用水、饱和盐水洗涤,干燥,过滤,减压浓缩得到淡黄色固体,直接进行下一步反应。

9.根据权利要求8所述孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于:按照第一步的头孢妥仑匹酯计算,所述甲磺酰氯或特戊酰氯或氯甲酸乙酯的mol量为头孢妥仑匹酯的mol量的1.1-1.3倍,所述有机碱的摩尔量为头孢妥仑匹酯的mol量的1.5-1.6倍。

10.根据权利要求8所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于,脱去Cbz保护的步骤为:将上步得到的淡黄色固体溶解在所述第二有机溶剂中,加入钯炭,氮气置换后于室温下氢化至反应完全,过滤,减压浓缩得到粗品,经硅胶柱层析纯化,得到产品。

11.根据权利要求10所述头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法,其特征在于:硅胶柱层析采用乙酸乙酯-石油醚体积比1:1进行洗脱。

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