一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的制备方法与流程

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的制备方法。

技术背景

丙酚替诺福韦半富马酸(tenofoviralafenamidefumarate，taf)又称富马酸磷丙替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺，是gilead公司开发的一种治疗慢性乙型肝炎（hbv）患者代偿性肝病的药物，该药物于2016年11月10日获准在美国上市，2018年11月在国内上市，taf是替诺福韦（pmpa）的前药，在临床期时taf就以其十倍于替诺福韦酯(tdf)的药效展现出其非常高的抗病毒活性，未见耐药性，同时可降低对肾脏和骨骼的毒副作用，具有如下的结构式：

所谓单晶(monocrystal,monocrystalline,singlecrystal)，即结晶体内部的微粒在三维空间呈有规律地、周期性地排列，或者说晶体的整体在三维方向上由同一空间格子构成，整个晶体中质点在空间的排列为长程有序。单晶x射线衍射是利用单晶对x射线的衍射效应来测定晶体结构的实验方法，它能够确定晶体内部原子(分子、离子)的空间排布及结构对称性，测定原子间的键长、键角、电荷分布，探讨各种化合物的微观结构与宏观性能的关系，对未知物而言，单晶结构测定是最权威的鉴定手段，故广泛的应用于化学、生物、医学、材料和地质等领域。

丙酚替诺福韦半富马酸由于其分子结构的烷基链碳原子较多，且不含卤代原子，对于本领域的技术人员要得到这种具有手型中心碳原子的化合物单晶具有一定的难度，但是丙酚替诺福韦半富马酸单晶对于化合物晶型和绝对构型的研究有着非常重要的意义。

中国专利cn108546274a报道了一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的制备方法，通过挥发法（缓慢挥发溶剂）制备得到一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶，该单晶为正交晶系，空间群为：p212121，晶胞参数为：a=18.2550（2）å，b=18.2550（2）å，c=35.4219（7）å，但是该单晶的制备方法存在很多缺陷：1）溶剂的挥发速度不容易控制，单晶培养的可重现性不好；2）得到的单晶晶体缺陷多。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的制备方法，该方法能够克服现有制备方法的不足，制备速度快，得到的单晶缺陷少，可重现性好。

本发明提供的一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的方法，具体包括以下步骤：

（1）取丙酚替诺福韦半富马酸溶解于乙腈中配制成混合溶液。

（2）吸取一定量的混合溶液经过滤后置于玻璃容器中，向玻璃容器中缓慢滴加正庚烷，形成明显分层的界面。

（3）将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温培养12h-48h得无色透明的单晶。

进一步，所述乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为40：1-120：1。

进一步，所述乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为80：1。

进一步，所述正庚烷的加入量与玻璃容器中混合溶液的体积比为1：1-3：1。

进一步，所述正庚烷的加入量与玻璃容器中混合溶液的体积比为1：1。

进一步，所述单晶空间群为：p4(2)2(1)2，晶胞参数为：a=18.0819(2)å，b=18.0819(2)å，c=17.5155(5)å，α=90°，β=90°，γ=90°；晶胞内分子数为4，晶胞体积为5726.8(2)å³。

本发明提供了一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的制备方法，采用本发明的制备方法的优点在于：（1）制备速度快；（2）制得的单晶缺陷少；（3）可重现性好；制得的单晶有利于丙酚替诺福韦半富马酸盐的结构确证。

附图说明

附图1为本发明制得的丙酚替诺福韦半富马酸单晶理论模拟pxrd图；

附图2为本发明制得的丙酚替诺福韦半富马酸单晶分子结构球棍图。

具体实施例

实施例1

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入乙腈，其中乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为80：1，加热至40-50℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入10ml正庚烷，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养24h得无色透明的单晶。对所得的单晶进行结构解析。

采用布鲁克d8venturex射线单晶衍射仪，cu-k辐射，λ=1.54å，曝光时间为10s，面探测器至样品距离为40mm，测试温度为100(2)k，探测器为cmos面探测器，分辨率为0.8å，管压为50kv，管流为1.2a。

采用saint程序对衍射数据进行积分还原后，采用sadabs程序对数据进行经验吸收校正；采用shelxt2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，n上氢原子通过残余电子密度获得，c-h上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。

检测结果数据如下表：

实施例2

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入乙腈，其中乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为40：1，加热至50-60℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入10ml正庚烷，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养12h得无色透明的单晶。

实施例3

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入乙腈，其中乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为80：1，加热至40-50℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入15ml正庚烷，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养30h得无色透明的单晶。

实施例4

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入乙腈，其中乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为120：1，加热至40-50℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入30ml正庚烷，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养40h得无色透明的单晶。

对比例1

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入乙腈，其中乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为80：1，加热至40-50℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入10ml甲苯，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养72h得白色粉末状沉淀，不能得到单晶。

对比例2

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入乙腈，其中乙腈的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为80：1，加热至40-50℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入10ml二氯甲烷，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养72h得白色粉末状沉淀，不能得到单晶。

对比例3

称取一定量的丙酚替诺福韦半富马酸加入250ml单口瓶中，加入醋酸异丙酯，其中醋酸异丙酯的加入量与丙酚替诺福韦半富马酸的质量比为80：1，加热至40-50℃使其充分溶解得混合溶液，用注射器吸取10ml混合溶液，经滤头转入玻璃管中，向玻璃管溶液的上层缓慢加入10ml正庚烷，形成明显的上下两层，保鲜膜密封，将玻璃容器放置于远离振源且避免光照的地方，室温下培养72h得白色粉末状沉淀，不能得到单晶。