本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种新型口服gnrh拮抗剂噁拉戈利中间体的合成方法。
背景技术：
噁拉戈利(elagolix)，化学名：(r)-4-[[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2h)-基]-1-苯基乙基]氨基]丁酸，由艾伯维(abbvie)和神经分泌生物科学公司(neurocrinebiosciences)合作研发。是一种口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺激素释放激素受体，最终降低血循环中的性腺激素水平。艾伯维于2017年9月提交了该药物的nda，在1个多月后获得fda优先审评资格，并于2018年7月23日经fda批准上市，商品名为orilissa，用于治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛，并成为此类适应症10多年来第一种新的口服药物，极具市场前景，其结构如下所示：
从化合物结构分析，噁拉戈利的合成关键为6-甲基嘧啶二酮的高效构建以及侧链的引入。
专利wo2005007165公开的一种噁拉戈利及中间体的合成方法如下：
该路线中6-甲基嘧啶二酮的构建为第二步和第三步，总收率60％，收率偏低。而且关环步骤所使用的试剂都在15当量，原子经济性较低。6-甲基嘧啶二酮构建完成后，后续侧链的引入还需要重金属催化偶联反应，成本大大提高。另外，整个路线中需要柱层析分离手段，不适合工业化放大。
专利wo2005007165还公开了上述噁拉戈利及中间体合成方法的变化方法。具体如下：
该路线仅对侧链引入顺序和方法做了调整，但仍然存在变化之前的缺陷。
专利wo2009062087a1报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：
该方法在之前路线上做了优化，但仍然存在着环构建收率低、金属催化偶联成本高的缺点。
专利wo2009062087a1还报道了另外一种噁拉戈利及中间体合成方法：
该路线采用了价格相对便宜的2-氟苯甲醚为原料，利用锌粉和乙腈制备关环前体3-氨基巴豆酸乙酯衍生物，进而得以以70％的收率完成6-甲基嘧啶二酮的构建，同时避免了金属催化偶联反应。但其之前的溴化步骤需要柱层析制备，因此该路线工业化价值不高。
从现有的噁拉戈利合成路线来看，化合物i是制备噁拉戈利的关键中间体。如何找到一个高效、低成本的合成化合物i的方法，对噁拉戈利的工业化生产放大具有重要意义。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一系列高效、低成本、适合工业化的噁拉戈利中间体的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面提供了一种噁拉戈利中间体化合物x的合成方法，包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物vi与1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲盐进行环合反应，从而形成化合物vii；
(b)将化合物vii进行水解反应，从而形成化合物viii；
(c)在惰性溶剂中，将化合物viii与氨基保护试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物ix；
(d)首先在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物ix和2-三氟甲基-6-氟-苄溴进行缩合反应；缩合反应结束后，将含有缩合产物的混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，从而形成噁拉戈利中间体化合物x。
本发明第二方面提供了一种噁拉戈利中间体化合物i的合成方法，包括如下步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物vi与1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲盐进行环合反应，从而形成化合物vii；
(b)将化合物vii进行水解反应，从而形成化合物viii；
(c)在惰性溶剂中，将化合物viii与氨基保护试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物ix；
(d)首先在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物ix和2-三氟甲基-6-氟-苄溴进行缩合反应；缩合反应结束后，将含有缩合产物的混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，从而形成化合物x；
(e)首先在惰性溶剂中，将化合物x与n(boc)-d-2-苯基乙醇胺进行mitsunobu反应；mitsunobu反应结束后，将反应混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，从而形成噁拉戈利中间体化合物i。
在另一优选例中，所述步骤(a)包括步骤：首先在惰性溶剂中，在酰化试剂存在下，将化合物vi(2-氟-3-甲氧基-苯乙酸)进行酰化反应，酰化反应结束后，除去多余的酰化试剂；然后在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，将除去多余的酰化试剂得到的混合物与1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲盐进行环合反应，从而形成化合物vii。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述酰化试剂选自下组：氯化亚砜、草酰氯或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述缚酸剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，在酰化反应结束后，除去多余的酰化试剂得到的混合物为含有酰化产物2-氟-3-甲氧基-苯乙酰氯的混合物。
在另一优选例中，步骤(a)中，在环合反应结束后，用水淬灭反应，收集并浓缩有机相，从而得到化合物vii。
在另一优选例中，步骤(a)中，在环合反应结束后，用水淬灭反应，收集并浓缩有机相；浓缩物经纯化(例如经乙酸乙酯纯化)后得到化合物vii。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲盐为1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲碘化氢盐。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述环合反应的温度为0～100℃，优选为10～70℃，更优选为15～50℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述水解反应在酸性条件下进行。优选地，所述酸性条件是指在选自下组的酸存在下：硫酸、盐酸。所述酸性条件除了有酸存在外还包含水。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述水解反应的温度为15℃～200℃，优选为20℃～100℃，更优选为50℃～100℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述水解反应结束后，过滤反应混合物，收集固体，水洗并烘干，从而得到化合物viii。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述氨基保护试剂为boc酸酐。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述的boc酸酐为分批加入。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述的boc酸酐的使用量大于5个当量。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述的boc酸酐的使用量为5-6个当量。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述氨基保护反应在碱存在下进行。优选地，所述碱选自下组：吡啶、二甲基吡啶、dmap、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或其组合。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述氨基保护反应结束后，用有机相(例如叔丁基甲醚)和水相分层，收集有机相并浓缩，从而得到化合物ix。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述酸性条件为在含有氯化氢的溶液存在下。
在另一优选例中，所述含有氯化氢的溶液为含有氯化氢的乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷等溶液。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述的碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、钠氢或其组合。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述惰性溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或其组合。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述缩合反应结束后，用水淬灭反应，然后用有机相(例如乙酸乙酯、二氯甲烷等)萃取，收集有机相，从而得到含有缩合产物的混合物。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述氨基脱保护反应结束后，用水洗涤反应混合物，收集有机相并浓缩，从而得到噁拉戈利中间体化合物x。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述酸性条件为在浓盐酸存在下。
在另一优选例中，步骤(e)中，mitsunobu反应结束后，不经过任何处理，直接将反应混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述氨基脱保护反应结束后，浓缩反应混合物；然后加入醋酸异丙酯和氢氧化钠水溶液分液，收集并浓缩有机相，从而得到化合物i。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(a)之前还包括步骤(5)：在惰性溶剂中，在碱性条件下，将化合物v进行水解反应，从而形成化合物vi；
在另一优选例中，所述步骤(5)之前还包括步骤(4)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，将化合物iv与氰化试剂进行氰化反应，从而形成化合物v；
在另一优选例中，所述步骤(4)之前还包括步骤(3)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，将化合物iii与甲磺酰氯进行酯化反应，从而形成化合物iv；
在另一优选例中，所述步骤(3)之前还包括步骤(2)：在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物ii进行还原反应，从而形成化合物iii；
在另一优选例中，所述步骤(2)之前还包括步骤(1)：在惰性溶剂中，在碱作用下，将2-氟苯甲醚与n,n-二甲基甲酰胺进行缩合反应，从而形成化合物ii；
本发明的主要有益效果包括：
本发明提供一种全新的噁拉戈利中间体化合物x和化合物i的合成方法。本发明的合成方法原料便宜易得，原子经济利用度高，避免了使用贵重金属催化剂，规避了复杂的分离提纯操作，降低了工艺成本，适合工业化放大。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过深入的研究，设计了一条全新的适合工业化生产的噁拉戈利中间体的合成方法。本发明的合成方法以结构已知的化合物vi为原料，依次经过环合反应、水解、氨基保护、缩合和mitsunobu反应等步骤，得到了噁拉戈利中间体化合物i，为本领域合成噁拉戈利中间体化合物以及噁拉戈利提供了新选择。
本发明提供了一种噁拉戈利中间体化合物x的合成方法，所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物vi与1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲盐进行环合反应，从而形成化合物vii；
(b)将化合物vii进行水解反应，从而形成化合物viii；
(c)在惰性溶剂中，将化合物viii与氨基保护试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物ix；
(d)首先在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物ix和2-三氟甲基-6-氟-苄溴进行缩合反应；缩合反应结束后，将含有缩合产物的混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，从而形成噁拉戈利中间体化合物x。
本发明提供了一种噁拉戈利中间体化合物i的合成方法，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物vi与1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲盐进行环合反应，从而形成化合物vii；
(b)将化合物vii进行水解反应，从而形成化合物viii；
(c)在惰性溶剂中，将化合物viii与氨基保护试剂进行氨基保护反应，从而形成化合物ix；
(d)首先在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物ix和2-三氟甲基-6-氟-苄溴进行缩合反应；缩合反应结束后，将含有缩合产物的混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，从而形成化合物x；
(e)首先在惰性溶剂中，将化合物x与n(boc)-d-2-苯基乙醇胺进行mitsunobu反应；mitsunobu反应结束后，将反应混合物在酸性条件下进行氨基脱保护反应，从而形成噁拉戈利中间体化合物i。
作为优选，上述任一方法中，步骤(a)至步骤(e)的各个条件如前所述。
作为优选，上述任一方法中，所述步骤(a)之前还包括步骤(5)：在惰性溶剂中，在碱性条件下，将化合物v进行水解反应，从而形成化合物vi。
作为优选，步骤(5)中，所述碱性条件是指在选自下组的碱存在下进行：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
作为优选，步骤(5)中，所述惰性溶剂为乙醇和水的组合或甲醇与水的组合。优选地，所述组合中，乙醇或甲醇和水的体积比为1:1～1:10，优选为1:1～1:5，更优选为1:1～1:3。
作为优选，步骤(5)中，所述水解反应的温度为40℃～100℃。
作为优选，上述任一方法中，所述步骤(5)之前还包括步骤(4)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，将化合物iv与氰化试剂进行氰化反应，从而形成化合物v。
作为优选，步骤(4)中，所述氰化试剂选自下组：三甲基氰硅烷、氰化钠、氰化钾。
作为优选，步骤(4)中，所述缚酸剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺。
作为优选，步骤(4)中，所述惰性溶剂为乙腈。
作为优选，步骤(4)中，所述氰化反应的温度为20℃～100℃，优选为50℃～90℃，更优选为60℃～80℃。
作为优选，上述任一方法中，所述步骤(4)之前还包括步骤(3)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，将化合物iii与甲磺酰氯进行酯化反应，从而形成化合物iv。
作为优选，步骤(3)中，所述缚酸剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺。
作为优选，步骤(3)中，所述惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷。
作为优选，步骤(3)中，所述酯化反应的温度为-10℃～25℃。
作为优选，上述任一方法中，所述步骤(3)之前还包括步骤(2)：在惰性溶剂中，在还原剂存在下，将化合物ii进行还原反应，从而形成化合物iii。
作为优选，步骤(2)中，所述还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷。
作为优选，步骤(2)中，所述惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、乙醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷。
作为优选，步骤(2)中，所述还原反应的温度为0℃～100℃。
作为优选，上述任一方法中，所述步骤(2)之前还包括步骤(1)：在惰性溶剂中，在碱作用下，将2-氟苯甲醚与n,n-二甲基甲酰胺进行缩合反应，从而形成化合物ii。
作为优选，步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环。
作为优选，步骤(1)中，所述碱选自下组：正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、叔丁醇钾。
作为优选，步骤(1)中，所述缩合反应的温度为-78℃～-50℃，优选为-78℃～-65℃。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
实施例1
室温下三口烧瓶中加入2-氟苯甲醚(85.0g，0.67mol)，四氢呋喃(3540ml)，四甲基乙二胺(78.3g，0.67mol)，氮气置换三次，开启搅拌，降温至-50～-78℃，滴入仲丁基锂溶液(870ml，1.3m)，滴加完毕后保温搅拌2～3小时，滴加n,n-二甲基甲酰胺(67.5g，0.92mol)，保温搅拌1小时，待反应结束后-50～-78℃滴加13％乙酸水溶液(1464g)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(350ml*3)，合并有机相，水洗(500ml)后1n盐酸洗涤，有机相浓缩至无液滴，得到淡黄色混合物，经甲基叔丁基醚(150ml)结晶得到白色固体，干燥得到化合物ii(57.7g，57.3％)。1hnmr-(300mhz，cdcl3)δ，10.38(s，1h)，7.39-7.43(m，1h)，7.17-7.21(m，2h)，3.93(s，3h)。lcms(esi)m/z：155.3(mh+)。
实施例2
室温下三口烧瓶中加入化合物ii(104.8g，0.68mol)和硼氢化钠(13.0g，0.34mol)，加入甲醇(1000ml)，15～50℃搅拌反应0.5～1.5小时。反应结束后向体系中滴入5％稀盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗，浓缩有机相至无液滴蒸出，得化合物iii(107.0g，100％)。1hnmr-(300mhz，cdcl3)δ：7.05-7.07(m，1h)，6.99-7.01(s，1h)，6.92-6.94(m，1h)，4.76(s，2h)，3.89(s，3h)。
实施例3
室温下三口烧瓶中加入化合物iii(107g，0.68mol)和四氢呋喃(1000ml)，搅拌，降温至0～10℃，滴入三乙胺(90.1g，0.89mol)，滴入甲磺酰氯(95.2g，0.83mol)，保温反应2～4小时。反应结束后体系加入水(500ml)，加入5％稀盐酸(150ml)，加入乙酸乙酯萃取(300ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，浓缩后用甲叔醚纯化，干燥得化合物iv(134.0g，83.5％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.09-7.13(m，1h)，6.99-7.02(m，2h)，5.30(s，3h)，3.90(s，3h)，2.99(s，3h)。
实施例4
室温下三口烧瓶中加入化合物iv(190.6g，0.81mol)和乙腈(2300ml)，碳酸钾(168.69g，1.22mol)，三甲基氰硅烷(121.08g，1.22mol)，升温至60～80℃反应4～6小时至反应结束。冷却至常温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(350ml*3)，合并有机相，4％硫酸亚铁溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至有固体析出，过滤，过滤干燥得棕黄色固体，为化合物v(132.0g，98.2％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.08-7.13(m，1h)，6.94-7.02(m，2h)，3.89(s，3h)，3.77(s，2h)。
实施例5
室温下三口烧瓶中加入化合物v(40.2g，0.24mmol)、乙醇(200ml)、水(200ml)，加入氢氧化钠(29.2g，0.73mol)，升温至40～100℃直至反应完全。浓缩乙醇，加入甲基叔丁基醚洗涤，降温至0～10℃，稀盐酸调节ph至3～4，过滤干燥，得到浅棕色固体，为化合物vi(43.2g，96.4％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ：7.03-7.05(m，1h)，6.84-6.92(m，1h)，6.80-6.82(m，1h)，3.87(s，3h)，3.71(s，2h)。lcms(esi)m/z：183.3(mh-)。
实施例6
室温下三口烧瓶中加入化合物vi(9.7g，52.7mmol)和二氯甲烷(80ml)，搅拌溶清后滴入氯化亚砜(18.6g，156.3mmol)，室温搅拌至反应完全。蒸除氯化亚砜，加入二氯甲烷(50ml)溶清。滴入1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲碘化氢盐(15.1g，52.7mmol)和三乙胺(26.6g，0.26mol)的混合液，搅拌至反应完全，加入水(100ml)，分液，有机相经饱和食盐水洗涤，浓缩物经乙酸乙酯纯化，过滤烘干得到白色固体，为化合物vii(10.9g，73.8％)。1hnmr(300mhz，dmso)δ：7.08-7.16(m，2h)，6.77-6.79(m，1h)，3.88(s，3h)，2.59(s，3h)，2.10(s，3h)。lcms(esi)m/z：281.7(mh+)。
实施例7
室温下三口瓶中加入化合物vii(4.0g，14.3mmol)和硫酸(40ml，2n)，升温至50～80℃，搅拌至反应完全，降温至室温，过滤，水洗，烘干得到白色固体，为化合物viii(3.5g，98.0％)。1hnmr(300mhz，dmso)δ：11.14(s，1h)，11.04(s，1h)，7.07-7.14(m，2h)，6.73-6.77(m，1h)，3.82(s，3h)，1.87(s，3h)。lcms(esi)m/z：251.6(mh+)。
实施例8
室温下三口烧瓶中加入化合物vi(58.8g，0.32mol)和二氯甲烷(580ml)，搅拌溶清后滴入氯化亚砜(76.14g，0.64mol)，室温搅拌至反应完全，蒸除氯化亚砜，加入二氯甲烷(1160ml)溶清，滴入1-[1-(二甲氨基)亚乙基]-2-甲基硫脲碘化氢盐(91.7g，0.32mol)和三乙胺(96.9g，0.96mol)的混合液，搅拌至反应完全，加入水(600ml)，分液，有机相经饱和食盐水洗涤，浓缩物中加入硫酸(64ml，2n)，水(600ml)，升温至50～80℃，搅拌至反应完全，降温至室温，过滤，水洗，烘干得到白色固体，为化合物viii(75.0g,83.8％)。
实施例9
在三口烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(50ml)，吡啶(1.58g，0.02mol)，dmap(0.244g，0.002mol)，化合物viii(5g，0.02mol)，氮气置换三次，开启搅拌，控制温度20℃，慢慢滴加boc酸酐(4.8g，0.022mol)。滴加完毕，升温至70℃，反应2个小时。降温至20℃，慢慢滴加boc酸酐(4.8g，0.022mol)，滴加完毕，升温至70℃，反应2个小时。再重复以上补加步骤四次。停止反应，浓缩，用甲基叔丁基醚和水萃取，干燥，浓缩，得到化合物ix(3.5g，50％)。1hnmr-(400mhz，cdcl3)δ＝9.93(s，1h)，7.09-7.13(m，1h)，6.96-7.00(m，1h)，6.82-6.86(m，1h)，3.89(s，3h)，2.04-2.07(m，3h)，1.58-1.62(m，9h)。m/z：251.3(mh+)。
实施例10
在三口烧瓶中加入dmf(10ml)，化合物ix(1.1g,3mmol)，2-三氟甲基-6-氟-苄溴(0.8g,3mmol)，碳酸钾(0.87g，6mmol)，tbai(0.011g，0.03mmol)。升温至75℃，搅拌反应3个小时。停止反应，用乙酸乙酯(20ml)和水(20mlx3)萃取，无水硫酸镁干燥。得到的溶液滴加入乙酸乙酯的氯化氢溶液10ml(4.76mol/l)。滴加完毕，30℃下搅拌16个小时，停止反应。加水洗涤，有机相干燥，浓缩，得到化合物x(1.1g，83.6％)。1hnmr(400mhz，dmso)δ＝11.54(s，1h)，7.54-7.63(m，3h)，7.13-7.14(m，2h)，6.71-6.72(m，1h)，5.31(s，2h)，3.83(s，3h)，2.02(s，3h)。m/z：427.3(mh+)。hplc：93.6％。
实施例11
在三口烧瓶中加入化合物x(1.0g,2.4mmol)，n-(叔丁氧羰基)-d-2-苯基乙醇胺(0.67g,2.8mmol)，三苯基膦(0.74g，2.8mmol)和四氢呋喃(50ml)。控制温度20～30℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.71g，3.5mmol)。反应完全后，再加入浓盐酸(1ml)。在50～60℃下搅拌反应完全后，浓缩除去四氢呋喃。向残留物加入醋酸异丙酯和氢氧化钠水溶液，搅拌后分液。有机相浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝20％～100％)分离得到化合物i(0.5g，39％)。m/z：546.2(mh+)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。