本发明涉及化学合成技术领域，具体涉一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法。
背景技术：
吡咯并嘧啶杂环作为一个重要的生物内源性物质，广泛存在于生物体内参与生命活动，因此在许多医药和农药的研究开发中，吡咯并嘧啶类杂环化合物发挥着重要作用。4-氯-7h-吡咯并嘧啶就是其中一种重要的抗癌药物先导化合物结构分子，对于癌症、炎症性疾病以及自身免疫性疾病的治疗有着重要的作用，该化合物本身就是一种有效的蛋白酶抑制剂，在对其进行结构修饰时可以衍生出大量的蛋白酶抑制剂，在之前的报道中，该氨基取代4-氯吡咯并嘧啶类化合物能够有效的抑制jak3激酶蛋白活性，从而达到治疗自身免疫性疾病的效果，并且也可以用来治疗皮肤疾病。
4-氯-7h-吡咯并嘧啶作为重要的制药中间体，在对其母核结构进行化学修饰时，尤其是在吡咯并嘧啶杂环的6位引入芳环或芳杂环或其它化学基团时，一般均是先通过多步合成吡咯并嘧啶环后，再通过金属催化c-c偶联的方法获得目标产物。在金属催化的c-c偶联反应中，不仅需要使用金属催化剂来实现，反应条件也极其苛刻，一般均需要在无水无氧条件下进行，且反应选择性较差、对反应底物也有一定的要求，使得反应总体产品收率较低，总体合成路线不利于工业化生产。
技术实现要素：
为了简化合成路线、提高产品收率且避免使用金属催化的c-c偶联反应，本发明提供了一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法。
本发明所采用的技术方案是：一种取代吡咯并嘧啶中间体的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)在硫酸作用下，起始原料4-甲基苯乙酮和nbs在有机溶剂a中进行溴代反应得到式i所示化合物2-溴-4′-甲基苯乙酮；
(2)在碱性条件下，式i所示化合物与3-脒基丙酸乙酯盐酸盐或乙酸盐在有机溶剂b中进行分子间加成环化缩合得到式ii所示化合物2-氨基-5-对甲基苯基-1h吡咯-3-羧酸乙酯；
(3)将式ii所示化合物溶于溶剂甲酰胺中，并以dmf和甲酸溶液为催化剂，搅拌加热至反应结束得到式iii所示化合物6-对甲基苯基-7h-吡咯[2，3-d]并嘧啶-4-醇；
(4)将式iii所示化合物与氯代试剂反应得到式iv所示化合物4-氯-6-对甲基苯基-7h-吡咯[2，3-d]并嘧啶。其中，nbs表示n-溴代丁二酰亚胺。dmf表示溶剂n，n-二甲基甲酰胺。
更进一步地，本发明还包括以下合成路线：
具体步骤为：(a)将式iv所示的化合物在碱性条件下与保护试剂发生取代反应得到式v所示化合物；
(b)在浓硫酸作用下，将式v所示化合物与nbs进行溴代反应得到式vi所示化合物。其中，保护试剂为semcl，表示2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯，在本发明中作为吡咯并嘧啶杂环中的氨基保护基。本发明还可以通过叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、甲磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基对吡咯并嘧啶杂环中的氨基进行保护。
在本发明所述的取代吡咯并嘧啶环的中间体中，吡咯并嘧啶环6位的溴甲基苯基、4位的卤素氯原子、7位n-h均可作为后续结构修饰的反应位点，用于引入不同的活性基团。
作为优选，在所述步骤(1)中，所用硫酸为浓硫酸，原料4-甲基苯乙酮与浓硫酸的投料质量比为1∶0.2-1∶1，原料4-甲基苯乙酮与nbs的摩尔比为1∶1-1∶3；所述溶剂a为二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种；所述浓硫酸通过滴加的方式加入到4-甲基苯乙酮、nbs与有机溶剂a的混合溶液中。
作为优选，所述步骤(1)中的反应温度控制在25℃以下。
作为优选，在所述步骤(2)中，有机溶剂b为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、dmf中的一种，所用碱为乙醇钠或甲醇钠或叔丁醇钾或氢化钠或lihdms或lda。
作为优选，在所述步骤(2)中，式i所示化合物、3-脒基丙酸乙酯盐酸盐或乙酸盐与碱的投料摩尔比为1∶(1.0-3.0)∶(1.0-3.0)。
作为优选，步骤(2)所述的反应在惰性气体的保护下进行。
作为优选，在所述步骤(3)中，式ii所示化合物与溶剂甲酰胺的质量比为1∶3-1∶10，所述甲酸溶液的质量浓度为88％，式ii所示化合物与催化剂dmf、88％甲酸溶液的质量比为1∶(0.5-2.0)∶(0.1-1.0)。甲酰胺的密度为1.34g/ml、dmf的密度为0.944g/ml，88％的甲酸溶液密度为1.20g/ml。
作为优选，所述步骤(3)的反应温度为60-150℃。
更进一步地，所述步骤(4)具体为：将式iii所示化合物加入到作为反应溶剂的氯代试剂中，搅拌加热回流至反应结束，其中，所述的氯代试剂为三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；所述式iii所示化合物与氯代试剂的投料质量比为1∶5-1∶20。
作为优选，在所述步骤(a)中，所用碱为氢氧化钠或氢化钠或叔丁醇钾或lihdms或lda；式iv所示化合物与保护试剂、所用碱的投料摩尔比为1∶(1-3)∶(1-3)；体系反应温度控制为0-5℃。
作为优选，在所述步骤(b)中，式v所示化合物与浓硫酸的投料质量比为1∶0.1-1∶1，式v所示化合物与nbs的摩尔比为1∶1-1∶2；所用浓硫酸通过滴加的方式加入到式v所示化合物、nbs以及有机溶剂的混合体系中，体系温度控制在25℃以下。
本发明同现有技术相比具有以下优点及效果：
(1)本发明以对甲基苯乙酮为起始原料，在合成的第一步就将取代苯环引入，再合成吡咯并嘧啶环，继而避免了传统合成路线中，需要先合成吡咯并嘧啶环再进行芳环或杂环引入时需要使用的金属催化c-c偶联反应。
(2)本发明所述的制备方法避免使用了重金属催化，原料廉价易得，操作简单，降低了成本，提高了产品收率，适合工业化生产。
(3)本发明设计的合成路线降低了吡咯并嘧啶环的结构修饰难度，制备所得的取代吡咯并嘧啶类化合物作为一个重要的合成中间体，有多个反应基团，可以制备一系列相应的具有抗肿瘤或其它活性的吡咯并类嘧啶衍生物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：一种取代吡咯并嘧啶中间体(如式iv所示)的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)式i所示化合物的合成：
原料4-甲基苯乙酮与浓硫酸的用量质量比为2.4∶1，原料4-甲基苯乙酮与nbs的摩尔比为(1∶1)
在1l四口瓶中加入(103g，0.77mol)4-甲基苯乙酮和500ml二氯甲烷，搅拌下加入(136.6g，0.77mol)nbs，冰浴控制温度不超过25℃，滴加浓硫酸41g，滴加完毕后常温搅拌过夜。hplc检测反应完毕后，加入水500ml和50ml10％亚硫酸钠溶液，室温搅拌1小时，分液，水洗，干燥，过滤，浓缩，正己烷打浆，过滤，干燥得到式i所示化合物：2-溴-4′-甲基苯乙酮129g，产率：81.0％。msm/z214(m+h)+
其中，该合成步骤中反应所用溶剂二氯甲烷可替换为四氯化碳、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种。
(2)式ii所示化合物的合成：
式i所示化合物、3-脒基丙酸乙酯盐酸盐与乙醇钠的投料摩尔比为1∶1.67∶1.67
在1l四口瓶中加入乙醇640ml，氮气保护，加入乙醇钠(52.9g，0.78mol)，冰乙醇浴冷却，控温0℃以下再加入(129.6g，0.78mol)3-脒基丙酸乙酯盐酸盐，加完保温搅拌1小时，再加入式i所示化合物2-溴-4′-甲基苯乙酮(100g，0.469mol)，加完回温搅拌过夜。hplc检测反应完毕后，浓缩，加水600ml打浆过滤，水洗，干燥得到式ii所示化合物2-氨基-5-对甲基苯基-1h-3-羧酸吡咯乙酯110g，产率：96％。msm/z245(m+h)+1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)：1.11(t，3h)，2.34(s，3h)，4.16(q，2h)，5.0(s，1h)，6.51(s，2h)，6.80(s，1h)，7.15(dd，2h)，7.59(dd，2h)。
其中，该步骤中有机溶剂乙醇可替换为甲醇、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环或dmf，所用碱乙醇钠可替换为甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、lihdms或lda。所用3-脒基丙酸乙酯盐酸盐还可替换为3-脒基丙酸乙酯盐酸盐。
(3)式iii所示化合物的合成：
式ii所示化合物与溶剂甲酰胺的质量比为1：4，式ii所示化合物、催化剂dmf、88％甲酸溶液的质量比为1∶0.9∶0.5。
在1l四口瓶中加入300ml甲酰胺、100mldmf、40ml88％甲酸溶液和式ii所示化合物(100g，0.409mol)2-氨基-5-对甲基苯基-1h-3-羧酸吡咯乙酯，搅拌加热至150℃，保温搅拌8h。hplc检测反应完毕后，降温至60℃，加入异丙醇500ml，继续降温至10-20℃，搅拌14、时，过滤，淋洗，干燥得到式iii所示化合物6-对甲基苯基-7h-吡咯[2，3-d]并嘧啶-4-醇92.2g，产率：69.0％。msm/z226(m+h)+1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)：2.34(s，3h)，5.0(s，1h)，6.10(s，1h)，7.15(dd，2h)，7.59(dd，2h)，8.36(s，1h)，11.40(s，1h)。
(4)式iv所示化合物的合成：
式iii所示化合物与三氯氧磷的质量比为1∶10
在1l四口瓶中加入式iii所示化合物(100g，0.444mol)6-对甲基苯基-7h-吡咯[2，3-d]并嘧啶-4-醇和600ml三氯氧磷，搅拌加热至回流，保持回流8小时。hplc检测反应完毕后，减压浓缩，加入乙腈100ml打浆，倒入冰水淬灭，20％氢氧化钠溶液中和ph＝7-8，过滤，水洗，干燥得到式iv所示化合物4-氯-6-对甲基苯基-7h-吡咯[2，3-d]并嘧啶88.7g，产率：82％。msm/z245(m+h)+1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)：2.34(s，3h)，5.0(s，1h)，6.10(s，1h)，7.15(dd，2h)，7.59(dd，2h)，9.46(s，1h)。
其中，该步骤中氯代试剂三氯氧磷还可替换为三氯化磷或五氯化磷。
实施例2：一种取代吡咯并嘧啶中间体(结构式如式vi所示)的制备方法，合成路线如下：
具体步骤为：
(a)式v所示化合物的合成：
式iv所示化合物、保护试剂sem-cl、氢化钠的投料摩尔比为1∶0.93∶2.29
在2l四口瓶中加入1ldmf，氮气保护，加入氢化钠(22.5g，0.94mol)冰乙醇浴降温0-5℃，控温分批加入式iv所示化合物(100g，0.41mol)4-氯-6-对甲基苯基-7h-吡咯[2，3-d]并嘧啶，保温搅拌1小时，加入sem-cl(64g，0.38mol)，保温0-5℃搅拌20小时。hplc检测反应完毕后，降温，加入氯化铵水溶液淬灭，搅拌1小时，过滤，水洗，正己烷打浆，过滤，干燥得到式v所示化合物4-氯-6-对甲基苯基-7-((2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-吡咯[2，3-d]并嘧啶107g，产率：70.0％。msm/z375(m+h)+1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)：0.00(s，9h)，0.79(t，2h)，2.34(s，3h)，3.40(t，2h)，5.90(s，1h)，5.93(s，2h)，7.15(dd，2h)，7.59(dd，2h)，9.46(s，1h)。
其中，该步骤中所用碱氢化钠可替换为氢氧化钠、叔丁醇钾、lihdms或lda。
所用保护基团sem还可替换为叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、甲磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基。
本发明对取代吡咯并嘧啶杂环氨基的保护，除了上述保护基团外，其它可替换的保护试剂同样适用于本发明所述的合成路线。
(b)式vi所示化合物的合成：
式v所示化合物与浓硫酸的投料质量比为7.7：1，式v所示化合物与nbs的摩尔比为1∶1
在1l四口瓶中加入式v所示化合物(100g，0.267mol)4-氯-6-对甲基苯基-7-((2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-吡咯[2，3-d]并嘧啶和500ml乙腈，加入nbs(52.4g，0.294mol)控温25℃以下滴加浓硫酸13g，加完搅拌加热回流3h。hplc检测反应完毕后，降温，倒入冰水2l淬灭，搅拌1小时，过滤，水洗，干燥得到式vi所示化合物4-氯-6-(4-溴甲基)苯基-7-((2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-吡咯[2，3-d]并嘧啶85g，产率：70％。msm/z454(m+h)+1hnmr(400mhz，cdcl3，δppm)：0.00(s，9h)，0.79(t，2h)，3.40(t，2h)，4.56(s，2h)，5.90(s，1h)，5.93(s，2h)，7.15(dd，2h)，7.59(dd，2h)，9.46(s，1h)。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其零、部件的形状、所取名称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。