甾体化合物9位上氟的方法和应用与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种甾体化合物9位上氟的方法和应用。


背景技术：

2.甾体激素类药物用作治疗炎症已经有数十年时间。甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，能够抑制炎症趋化因子以及炎症发生发展整个过程，从而达到抗炎的效果。常见的甾体激素类药如氟氢松、地塞米松、倍他米松、氟米龙和双氟拉松等。
3.上述药物的9位均含有氟，9位氟代甾体化合物成为一个重要的中间体。目前9位上氟通常采用9,11位溴羟反应、环氧反应、开环上氟反应得到。反应式如下：
[0004][0005]
例如，专利cn 103509075 a和cn 107056864 a均公开了在溴羟反应中使用强腐蚀的高氯酸、氟硼酸、硫酸或对甲苯磺酸等，且需要0℃左右的低温环境，反应条件苛刻；环氧反应中使用大量的碱溶液；开环反应中使用高毒性、高腐蚀性的氢氟酸。上述方法使用高毒性、强腐蚀性的试剂、反应条件苛刻，对环境和操作人员极为不利，不适宜工业化。
[0006]
有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0007]
本发明的主要目的在于提供一种甾体化合物9位上氟的方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0008]
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种甾体化合物9位上氟的方法，包括以下步骤：
[0009]
(a)式i化合物与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸反应，得到式ii化合物；
[0010]
(b)式ii化合物与氟试剂反应，得到式iii化合物；
[0011][0012]
其中，化合物i、化合物ii和化合物iii结构式中所示的r1、r2、r3和r4彼此独立地选择，且：
[0013]
r1＝h、甲基或卤素，卤素＝f，cl，br，i；
[0014]
r2＝h、oh或甲基；
[0015]
r3＝h、oh或ocor5，r5为六个碳以内的烷基；
[0016]
r4＝ch2r6，r6＝h、oh或ocor7，r7为六个碳以内的烷基；
[0017]
虚线为双键或单键。
[0018]
进一步的，包括以下步骤：
[0019]
(a)式i化合物与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸反应，得到式ii化合物；
[0020]
(b)式ii化合物与氟试剂反应，得到式iii化合物；
[0021][0022]
其中，化合物i、化合物ii和化合物iii结构式中所示的r1、r2、r3和r4彼此独立地选择，且：
[0023]
r1＝h、甲基或f；
[0024]
r2＝h或甲基；
[0025]
r3＝oh或ocor5，r5为三个碳以内的烷基；
[0026]
r4＝ch2r6，r6＝h、oh或ocor7，r7为三个碳以内的烷基；
[0027]
虚线为双键或单键。
[0028]
进一步的，所述步骤(a)中，所述第一溴化试剂选自nbs(n-溴代丁二酰亚胺)、二溴海因、n-溴代乙酰胺或溴化盐中的一种或几种。
[0029]
进一步的，所述步骤(a)中，所述溴化盐选自溴化钠、溴化钾或溴化铵中的一种或几种。
[0030]
进一步的，所述步骤(a)中，所述第二溴化试剂选自溴酸盐。
[0031]
进一步的，所述步骤(a)中，所述溴酸盐选自溴酸钠或溴酸钾。
[0032]
进一步的，所述步骤(a)中，所用有机溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或醋酸异丙酯中的一种或几种。
[0033]
进一步的，所述步骤(a)中，所述盐酸与式i化合物的质量体积比为(0.1～0.5)：1g/ml。
[0034]
在本发明中，所述步骤(a)中，盐酸与式i化合物的典型但非限制性的质量体积比
例如可以为0.1：1g/ml、0.2：1g/ml、0.3：1g/ml、0.4：1g/ml或0.5：1g/ml。
[0035]
进一步的，所述第一溴化试剂、第二溴化试剂与式i化合物的摩尔比为(1.5～4.0):(1.5～2):1。
[0036]
在本发明中，所述步骤(a)中，第一溴化试剂、第二溴化试剂与式i化合物的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1.5：2：1、2：2：1、3：2：1、4：1.5：1、4：2：1、3：1.5：1、1：3：1、5：1：2或3：2：1。
[0037]
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的温度为15～50℃。
[0038]
在本发明中，所述步骤(a)中，反应的典型单非限制性的温度例如可以为15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、15℃、32℃、35℃、40℃、42℃、45℃、48℃或50℃。
[0039]
进一步的，所述步骤(b)中，所述氟试剂选自金属氟化物、选择性氟试剂i或选择性氟试剂ii中的一种或几种。
[0040]
进一步的，所述步骤(b)中，所述碱金属氟化物选自氟化钾、氟化银或氟化钠中的一种或几种。
[0041]
进一步的，所述步骤(b)中，所述有机溶剂选自乙腈、丙酮、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dme(二甲醚)或四氢呋喃中的一种或几种。
[0042]
进一步的，所述步骤(b)中，所述氟试剂与式ii化合物的摩尔比为(1.0～5.0)：1。
[0043]
在本发明中，所述步骤(b)中，氟试剂与式ii化合物的典型单非限制性的摩尔比例如可以为1.0：1、1.2：1、1.4：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.2：1、2.4：1、2.6：1、2.8：1、3.0：1、3.2：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、1.0：1、。
[0044]
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的温度为15～70℃。
[0045]
在本发明中，所述步骤(b)中，反应的典型单非限制性的温度例如可以为15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、15℃、32℃、35℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃或70℃。
[0046]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0047]
本发明以式i化合物为起始原料，与第一溴化试剂、第二溴化试剂和盐酸发生9,11位溴羟反应得到式ii化合物，式ii化合物与氟试剂发生9位置换反应，得到9位氟代甾体化合物。本发明反应条件温和，避免高氯酸、氟化氢溶液等高毒性、强腐蚀性的试剂，对环境友好，路线短，便于操作，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0048]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0049]
为了有助于更清楚的理解本发明，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
[0050]
实施例1式ii化合物的制备
[0051]
实施例1-1
[0052][0053]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml丙酮、10.0g(0.028mol)化合物i、1ml盐酸、7.5g nbs、9.4g溴酸钾，15℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.6g式ii化合物，收率为99.1％，hplc纯度99.1％。
[0054]
实施例1-2
[0055][0056]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml四氢呋喃、10.0g(0.021mol)化合物i、2ml盐酸、12.2g二溴海因、6.4g溴酸钠，20℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到11.9g式ii化合物，收率为98.6％，hplc纯度98.7％。
[0057]
实施例1-3
[0058][0059]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml乙腈、10.0g(0.025mol)化合物i、3ml盐酸、
13.3g n-溴代乙酰胺、8.4g溴酸钾，25℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.4g式ii化合物，收率为99.4％，hplc纯度99.5％。
[0060]
实施例1-4
[0061][0062]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml二氯甲烷、10.0g(0.029mol)化合物i、4ml盐酸、13.8g溴化钾、7.4g溴酸钾，30℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.7g式ii化合物，收率为98.5％，hplc纯度98.3％。
[0063]
实施例1-5
[0064][0065]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml甲苯、10.0g(0.027mol)化合物i、5ml盐酸、11.1g溴化钠、9.0g溴酸钾，40℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.6g式ii化合物，收率为98.8％，hplc纯度99.4％。
[0066]
实施例1-6
[0067][0068]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml醋酸异丙酯、10.0g(0.030mol)化合物i、3ml盐酸、8.9g溴化铵、7.6g溴酸钾，50℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到12.6g式ii化合物，收率为99.0％，hplc纯度99.2％。
[0069]
实施例1-7
[0070][0071]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml乙腈、10.0g(0.025mol)化合物i、3ml盐酸、4.4g n-溴代乙酰胺、11.8g溴酸钾，25℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到11.8g式ii化合物，收率为94.4％，hplc纯度97.3％。
[0072]
实施例1-8
[0073][0074]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml乙腈、10.0g(0.025mol)化合物i、3ml盐酸、
11.1g n-溴代乙酰胺、2.1g溴酸钾，25℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到11.6g式ii化合物，收率为93.4％，hplc纯度97.8％。
[0075]
实施例1-9
[0076][0077]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml乙腈、10.0g(0.025mol)化合物i、3ml盐酸、13.3g n-溴代乙酰胺、8.4g溴酸钾，10℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到10.2g式ii化合物，收率为81.7％，hplc纯度97.4％。
[0078]
实施例1-10
[0079][0080]
在氮气保护下，向反应瓶中加入200ml乙腈、10.0g(0.025mol)化合物i、3ml盐酸、13.3g n-溴代乙酰胺、8.4g溴酸钾，70℃保温反应，tlc监测至无式i化合物。向体系中加入100ml 10％亚硫酸钠水溶液后，搅拌0.5～1h，过滤、水洗、干燥，得到10.7g式ii化合物，收率为85.7％，hplc纯度97.3％。
[0081]
实施例2式iii化合物的制备
[0082]
实施例2-1
[0083][0084]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml乙腈、10.0g(0.022mol)化合物ii、2.8g氟化银，15℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.6g式iii化合物(倍他米松)，收率98.8％，hplc纯度98.7％。
[0085]
实施例2-2
[0086][0087]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml丙酮、10.0g(0.018mol)化合物ii、2.0g氟化钾，20℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.9g式iii化合物(丙酸倍他米松)，收率99.2％，hplc纯度99.0％。
[0088]
实施例2-3
[0089][0090]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml四氢呋喃、10.0g(0.020mol)化合物ii、21.4g选
择性氟试剂i，25℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.8g式iii化合物(地塞米松醋酸酯)，收率99.8％，hplc纯度99.5％。
[0091]
实施例2-4
[0092][0093]
氮气保护下，向反应瓶内加入50mldme、10.0g(0.023mol)化合物ii、29.3g选择性氟试剂ii，30℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.5g式iii化合物(氟米龙)，收率98.5％，hplc纯度98.3％。
[0094]
实施例2-5
[0095][0096]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml乙腈、10.0g(0.021mol)化合物ii、4.4g氟化钠，50℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.6g式化合物iii(双氟美松)，收率98.2％，hplc纯度99.0％。
[0097]
实施例2-6
[0098][0099]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml dmf、10.0g(0.024mol)化合物ii、4.1g氟化钾，50℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.7g式iii化合物(氟孕酮)，收率99.1％，hplc纯度98.6％。
[0100]
实施例2-7
[0101][0102]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml四氢呋喃、10.0g(0.020mol)化合物ii、21.4g选择性氟试剂i，15℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.5g式iii化合物(地塞米松醋酸酯)，收率96.5％，hplc纯度96.3％。
[0103]
实施例2-8
[0104][0105]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml四氢呋喃、10.0g(0.020mol)化合物ii、21.4g选择性氟试剂i，50℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.6g式化合物iii(地塞米松醋酸酯)，收率
98.8％，hplc纯度95.8％。
[0106]
实施例2-9
[0107][0108]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml四氢呋喃、10.0g(0.020mol)化合物ii、3.6g选择性氟试剂i，25℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.5g式iii化合物(地塞米松醋酸酯)，收率96.5％，hplc纯度96.3％。
[0109]
实施例2-10
[0110][0111]
氮气保护下，向反应瓶内加入50ml四氢呋喃、10.0g(0.020mol)化合物ii、50.0g选择性氟试剂i，25℃保温反应，tlc监测至无式ii化合物。将反应液稀释入1000ml冰水中，搅拌1h，过滤，水洗，于60～70℃下干燥20h，得到8.4g式iii化合物(地塞米松醋酸酯)，收率95.4％，hplc纯度95.8％。
[0112]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。