酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【专利说明】酪氨酸激酶抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化导致的自身免疫疾病 和炎性疾病的新化合物的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调 节许多不同的信号传导过程（T.Hunter，Cell1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷 酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成 员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫病症和炎性疾病。由于蛋 白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能 的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性 的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞 靶标。
[0004] 关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证 据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿 性关节炎是有效的（Rastetter等人AnnuRevMed2004 55:477)。因此，在B-细胞活化中 发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成的有 用的治疗剂。
[0005] 通过B-细胞受体（BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成 熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的 B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸 蛋白激酶（Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示 阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有用的治疗 方法。
[0006] Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活 化和存活的关键调节剂（Khan等人Immunityl995 3 :283;Ellmeier等人J.Exp.Med. 2000 192 :1611)。人中的Btk突变导致病症X染色体连锁性无Y球蛋白血症（XLA) (Rosen等人 NewEng.J.Med. 1995 333 :431 和Lindvall等人Immunol.Rev. 2005 203 :200 中综述）。这 些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平， 减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。
[0007] 关于Btk在自身免疫病症和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模 型提供。在系统性红斑狼疮（SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著 改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性（Jansson和HolmdahlClin. Exp.Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖 性功效（Z.Pan等人，Chem.MedChem. 2007 2 :58-61)。
[0008] Btk还由除了B-细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞 表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒（Iwaki等人J.Biol. Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮 喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生 成（Horwood等人JExp Med197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子 Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用（Islam和SmithImmunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有用的 (Feldhahn等人J.Exp. Med.2005 201 :1837)。
[0009] 发明概述
[0010] 本申请提供式I的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述：
[0011] 本申请提供式I的化合物，
[0012]
【主权项】
1. 式I化合物，
其中： A是苯基或哌啶基； R1 各自独立地是卤素、低级烷基、CH2NHC( = 0)#'、0^(013)(：( = 0)#'、〇12順(：（=0) CH2NHR^CH2Ru 或 CH2NHR1S η是0、1或2 ; R1'是苯基、不饱和或部分不饱和双环或单环杂芳基或杂环烷基，其任选地被一个或多 个R1 "取代； R1各自独立地是低级烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、低级烷基杂环烷基、氧代、氛基低 级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基； R2是 H、R3或 R4; R3是 C( = 0)0R 3'、C( = 0)R3'或 C( = 0)NH(CH2)2R3S R3'是H、低级烷基、杂环烷基、氨基或OH ; R4是低级烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个R4'取代；且 R4'是甲基、羟基、氨基、CH2-CH2N(CH3) 2、0C( = 0)CH2CH3、CH2C( = 0)OHXH2CH2OH或 C(= 0) OH ； 或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的化合物，其中A是苯基，R2是H，且η是1。
3. 权利要求1或2的化合物，其中R1是卤素。
4. 权利要求1的化合物，其中R2是Η，且η是2。
5. 权利要求4的化合物，其中一个R1是卤素或低级烷基。
6. 权利要求1-5任意一项的化合物，其中R 1是CH 2NHC ( = 0) R1' XH2NHC ( = 0) CHAHR1' 或 CH2MlR1,。
7. 权利要求1-6任意一项的化合物，其中η是2, 一个R1是CH 2NHC( = 0)#'，且R2是 C( = 0)0R3'、C( = 0)R3'或 C( = 0)NH(CH2)2R3'。
8. 权利要求1-7任意一项的化合物，其中n是2, 一个R1是CH2NHC ( = 0)#'。
9. 权利要求1-8任意一项的化合物，其中η是2, 一个R 1是CH 2NHC ( = 0) R1'，且R2是低 级烷基或杂芳基。
10. 权利要求1-9任意一项的化合物，中R "是叔丁基或卤素。
11. 权利要求1-10任意一项的化合物，其中一个R1是氟，且R 是叔丁基。
12. 权利要求1-11任意一项的化合物，选自： 4- (4-氯-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4- (3-氯-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4- (2-氯-苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶； 4_ (3-氟-4-甲基-苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶； 4-(2,4-二甲基-苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶； 4-(3,4-二甲基-苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶； 4-对-甲苯基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶； 4_ (3-氯-4-甲基-苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶； 4_叔丁基-N- [4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-苄基]-苯甲酰胺； 3- 氯-N- [4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-苄基]-苯甲酰胺； 2_(3-氯-苯基氨基）-N-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-苄基]-乙酰胺； 4_叔丁基-N- [2-氟-4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-苄基]-苯甲酰胺； 4- {4-[(4_叔丁基-苯甲酰基氨基）-甲基]-3-氟-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-甲酸叔丁酯； 4-(4-((4-叔丁基苯甲酰氨基）甲基）-3-氟苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-甲 酸； 4_叔丁基-N- (2-氟-4- (6-(吗啉-4-羰基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）苄基） 苯甲酰胺； 4-{4-[(4_叔丁基-苯甲酰基氨基）-甲基]-3-氟-苯基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-