一种盐酸西那卡塞的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于药物的制备领域。
【背景技术】
[0002] 目前各类文献以及专利报道的盐酸西那卡塞的制备方法有以下几种：
[0003] (1)酰胺还原法
[0004] W02007127445、W02008117299、US6011068 等专利以及文献 Synthetic Communications，2008, 38:1512-1517公开了一种酰胺还原制备盐酸西那卡塞的方法：将 间三氟甲基苯丙酸在低温下经SOCl2活化，在三乙胺做缚酸剂的条件下与（R)-I-萘基乙胺 成酰胺，后经过还原成盐得到盐酸西那卡塞。
[0006] 还原羰基时需要使用三氟化硼乙醚、硼氢化钠或者铝还原剂，在工业生产中操作 成本较高，操作和后处理都很困难，并且此路线经常使用的三氟化硼乙醚是剧毒品，在后处 理过程中会释放大量有毒气体，另外使用硼氢化钠/碘或者硼氢化/质子酸或Lewis酸做 还原剂，会产生卤素残留，重金属残留等问题，还原剂的用量也极大，难以获得文献的高收 率，高纯度的盐酸西那卡塞。
[0007] (2)还原氨化法
[0008] 专利 US6211244 以及文献 Drugs of the future, 2002, 27, 9, 831 公开了一种席夫 碱还原氨化制备盐酸西那卡塞的方法：间三氟甲基苯甲醛与（R)-I-萘基乙胺经过缩合反 应生成席夫碱，后在甲醇中通过硼氢化钠乙腈还原，最后成盐从而合成盐酸西那卡塞的方 法。
[0009] 、 MWm
[0010] 该合成路线为得到目标化合物提供了一种较为简单的合成方法，但是通过考察发 现，该反应的中间体间三氟甲基苯甲醛较难购买，而且价格很贵，此外第一步缩合用的四异 丙氧基钛价格昂贵，易水解，在工业化大生产中对该化合物的处理非常困难，无水要求较 高。第二步使用的还原剂腈基硼氢化钠，是剧毒品，后处理较为麻烦并放出大量有毒气体， 并且很容易产生过度还原的杂质，收率和纯度都较低。如果使用贵金属催化剂还原席夫碱， 如钯或铂的催化加氢还原，也很容易产生过度还原的杂质。
[0011] ⑶烷基化法：
[0012] CNlOl 180261、US20110172455、CN20120170026 公开一种通过烷基化法制备盐酸西 南卡塞的方法：间三氟甲基苯丙醇通过甲磺酰氯活化后与（R)-I-萘基乙胺反应得到游离 西那卡塞，进而成盐得到盐酸西那卡塞。
反应操作简单，处理方便，反应条件比较温和，而且收率较高，所以该合成路线为比较理想 的工艺路线。文献通常采用式I或者式II过量反应。式I过量情况下，式I和产物性质相 似都是碱性物质，难以在成盐后通过后处理出去。并且式I化合物较易氧化，在文献报道的 加热回收套用时容易产生氧化杂质，影响后续反应。另外式I由拆分或不对称合成获得， 成本较高，为降低成本，采用了式Π 过量的方法，可以提高高成本的式I利用率，产物成盐 后，可以将未成盐过量的式II与产物分离。但是，式II化合物的过量会导致二烷基化杂质 (式III)的产生，该杂质与西那卡塞较难分离。式II化合物过量也会导致氨基甲酸酯（式 IV)的产生，造成后处理纯化困难，导致产率较低，并且后处理难以通过简单的酸碱调剂或 重结晶除去，有时需要四氢锂铝处理后再成盐，加大了放大生产的难度。文献中成甲磺酸 酯的反应和烷基化反应常用甲苯做溶剂，毒性较大，由于沸点较高，在工业化生产中较难后 处理。并且文献CN20120170026通过酸碱调节纯化的方法稳定性较差，不易保证终产物的 纯度和产率。
[0014]
式III (二烷基化杂质） 式IV (氨基甲酸酯杂质）
[0015] 其中，L为卤素原子、甲磺酸酯基（-OMs)，对甲苯磺酸酯基（-OTs)或三氟甲磺酸酯 基（-OTf)。
[0016] 为了避免二烷基化和氨基甲酸醋杂质，文献Org. Process Res. Dev, 2011，15(2)，P455-461报道了由直接烷基化法改进的Forster-Decker反应的大规模 应用，虽然产率较高，生产周期较短，但是，该方法中间体亚胺的溶解度问题以及亚胺的大 位阻，弱亲核，导致产率较低。
[0018] 专利W0201004588公开的方法为先成对甲磺酰胺，然后烷基化，再脱保护基，进行 烷基化时需要钠氢作为强碱进行反应，钠氢易燃后处理困难，工业上较为危险。
W02010010359公开的方法为先成苄胺，然后烷基化，再脱苄胺，
保护需要氢气钯碳加压，工业上较为危险，另外钯碳成本较高，可燃性较强。因而整个工艺 保护和脱保护较为繁琐，成本提高，步骤延长，难以工业化。
【发明内容】
[0020] 为了避免上述烷基化的合成路线中的副产物，解决合成路线不能工业化的问题， 本发明提供一种改进后的盐酸西那卡塞的制备方法，该方法操作简便，收率较高，中间体高 利用率，杂质III和IV生成较少。
[0021] 本发明的目的通过以下技术方案实现。
[0022] 一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法为：式II所示间三氟甲基苯基化合物与氨 基保护的（R)-1-萘基乙胺反应得到N-保护的西那卡塞西那卡塞，最后成盐得到盐酸西那 卡塞；
[0023]
[0024] 其中L为甲磺酸酯基，对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
[0025] 所述式II所示间三氟甲基苯基化合物与氨基保护的（R)-I-萘基乙胺等当量投 料。
[0026] 所述氨基保护的（R)-I-萘基乙胺为Boc-(R)-I-萘基乙胺或者Ts-(R)-I-萘基乙 胺。
[0027] 一种盐酸西那卡塞的制备方法，具体步骤为，所述式II所示间三氟甲基苯基化合 物和氨基保护的（R)-I-萘基乙胺用4. 5倍量的极性非质子性溶剂溶解，如二甲基亚砜、DMF 或THF，冰浴下搅拌，分批加入4倍量氢氧化钠，加完室温反应20h，冰浴下加入水搅拌，恢复 室温后用二氯甲烷萃取三次，有机层用lmol/L盐酸溶液洗三次，萃取液干燥、除溶剂后得 到N-保护的西那卡塞西那卡塞；冰浴下将盐酸饱和的乙酸乙酯溶液缓慢滴加到N-保护的 西那卡塞西那卡塞中，室温搅拌4h，加入冰水搅拌，分液，有机层用水洗两次，有机层用无水 硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗品，所述粗品用乙酸乙酯和异丙醚混合溶剂回流下打浆2h， 缓慢冷却到室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯：异丙醚混合溶液洗涤，得到盐酸西那卡塞。
[0028] 优选地，所述粗品回流打浆的混合溶剂为用乙酸乙酯：异丙醚=1:9、1:4或者 1:1，回流温度为80°C。
[0029] 所述式II所示间三氟甲基苯基化合物制备方法如下：间三氟甲基苯丙醇溶于二 氯甲烷中，加入2倍量的三乙胺，冷却降温至0°C，将1. 5倍量磺酰氯化合物溶于10倍量二 氯甲烷，可选其他溶剂THF、乙腈，缓慢滴入反应液，滴加完，20°C反应15-25h ;过滤，滤饼用 二氯甲烷洗涤，合并有机层，有机层用l_2mol/L盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层 脱溶，得到II所示间三氟甲基苯基化合物。
[0030] 所述氨基保护的（R)-I-萘基乙胺制备方法如下：（R)-I-萘基乙胺溶于二氯甲 烷，浓度在0. 6-0. 8mol/L，冰浴下搅拌，将1-1. 2倍量的（Boc)2O溶于二氯甲烷，浓度在 1. 1-1. 3mol/L，滴加入反应液，室温搅拌反应完全。
[0031] 有益效果
[0032] 相比于现有技术，本发明的优点在于：
[0033] 本发明方法选取毒性较小的原料、试剂，不会释大量有毒气体，使得该方法对于实 验操作人员的侵害较小，环境污染排放物也相对减少。
[0034] 保护后的（R)-I-萘基乙胺可以避免杂质III的产生，便于后续处理，能够简化纯 化步骤。
[0035] 甲磺酸间三氟甲基苯丙醇酯与N保护的（R)-I-萘基乙胺1:1当量投料可节约原 料，降低工艺陈本。
[0036] 本发明方法中采用打浆进行纯化，操作简便。
[0037] 本发明方法采用Boc保护，在HCl饱和的乙酸乙酯中可很快脱除，便于后处理，简 化工艺，脱保护实验收率由70%左右提高到80% -85%，。
[0038] 本发明中Ts脱保护选取氢氧化钠，安全性较高。
[0039] 本发明工艺总收率总收率由35%左右提高到45% -52%。
【具体实施方式】
[0040] 下面结合具体的实施例，对本发明作详细描述。
[0041] 实施例1
[0042] 具体合成路线如下所示：
[0044] Boc-(R)-I-萘基乙胺的合成（A)
[0045] 4g(23. 36mmol) (R)-I-蔡基乙胺溶于 30mlDCM，冰浴下揽样，将 5. 6g(25. 68mmol) (Boc) 20溶于20ml二氯甲烷后滴加入反应液，室温搅拌2h，反应液用饱和NaCl洗两次，减 压蒸馏，得到A 3. 83g，产率60. 2%。
[0046] (2)甲磺酸间三氟甲基苯丙酯的合成（VI)
[0047] 10g(48. 97mmol)间三氟甲基苯丙醇溶于100mL二氯甲烷中，加入 9. 97g(88. 64mmol)三乙胺，(TC下冷却降温，将7. 32g(63. 90mmol)甲磺酰氯溶于50ml二氯 甲烷，缓慢滴入反应液，滴加完，20 °C反应20h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，有 机层用40ml IN盐酸洗两次，100mL水洗两次，40ml饱和碳酸氢钠洗三次，无水硫酸钠干燥， 旋干，得到11. 62g黄色油状物，