一种铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学有机合成领域，特别涉及一种铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法。
【背景技术】
[0002]杂环化合物是很多天然产物及药物的片段，其中2-芳基取代的唑类化合物是已知的一些药物的主体，其在抗癌抗菌素、抗病毒物质、抗菌物质中都展现出很高的生物活性，特别是对于由于位于XP21号的基因突变引起的杜氏肌营养不良症具有非常神奇的效果(J.Med.Chem.2011，54，3241-3250)。对于2-芳基苯并恶唑类化合物的合成方法主要分为芳香胺的氧化环化(Angew.Chem.1nt.Ed.2008, 47，9330-9333)和苯并恶唑类化合物的芳基化(Synthesis 2015，47，42 - 48)两种途径。随着对2-芳基苯并恶唑类化合物的研宄深入，更多的合成此类化合物的方法被报道出来，2004年，Frank Glorius等人以邻二卤代物芳烃与苯甲酰胺及其衍生物为原料在CuI/DMEDA体系的催化下，在K2CO3的作用下经过C-N、C-0 两步偶联得到了 2-芳基苯并恶唑(Adv.Synth.Catah 2004, 346，1661-1664)。2014年，Lennart Bunch等人氮杂邻二卤代芳径与苯甲酰胺及其衍生物为原料，在钮催化体系下合成也氮杂2-芳基苯并恶唑类化合物(Adv.Synth.Catal.2014, 356，1047-1055)。作为一种在药物上有重要作用的生物活性分子，其合成方法的安全性显得尤为重要。因此，我们开发了一种铁催化体系合成2-芳基苯并恶唑类化合物。
【发明内容】
[0003]本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
[0004]鉴于上述和/或现有铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法中存在的问题，提出了本发明。
[0005]因此，本发明的目的是提供一种铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法。
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案:一种铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法，其是在铁盐、配体和碱存在下，以苯甲酰胺和邻溴碘苯为原料，在一定的温度下经过C-N偶联、C-O偶联直接得到2-芳基苯并恶挫类化合物。
[0007]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:包括，将所述苯甲酰胺、邻溴碘苯、铁盐、配体、碱按摩尔比为1:1-5:0.1-1:0.1-1:2-8加入到反应容器中，以甲苯为容剂，以惰性气体保护反应，在100°C -150°c反应30-60h,冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，干燥提纯得到产品。
[0008]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:米用2-溴-4-氯碘苯或2-溴-4-氟碘苯代替邻溴碘苯。
[0009]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:采用4-氟苯甲酰胺或4-甲氧基苯甲酰胺代替苯甲酰胺。
[0010]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:所述惰性气体为氮气或氩气。
[0011]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:所述，所述铁盐催化剂为 FeSO4.7H20、Fe203、Fe2 (SO4) 3、Fe(acac)3、FeCl3'FeCl2.4H20 或 Fe2(ON2)3.9H20 中的一种或几种。
[0012]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:所述碱为叔丁醇钾、Na0Me、K2C03、CsCO^ NaOAc中的一种或几种。
[0013]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:所述配体为 1，10-林菲B罗啉、DMEDA、TMEDA、dipyridyl 或 L-proline。
[0014]作为本发明所述铁催化的2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法的一种优选方案，其中:在110°0条件下反应4811。
[0015]本发明提供了一中2-芳基苯并恶唑类化合物的合成新方法。成功的将生物金属铁引入到药物骨架2-芳基苯并恶唑类化合物的合成中，避免了高毒性的钯等金属的使用，并将此方法的使用范围拓展到含有不同取代基的底物之中。本发明还成功开发出一种可以同时对C-N、C-0偶联都有催化效果的催化体系，大大提高了 2-芳基苯并恶唑在合成过程中的安全性。
【具体实施方式】
[0016]为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面通过【具体实施方式】做详细的说明。
[0017]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0018]其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0019]实施例1
[0020]在Schlenk 管中加入苯甲醜胺(0.5mmol, 60.5mg), Fe2O3 (0.1mmoI, 15.9mg)和K2CO3 (0.5mmoI，69mg)，用氮气保护反应体系(抽换气三次)，用注射器将邻溴碘苯(0.625mmol, 176.lmg)，DMEDA (0.1mmoI, 8.8mg)和甲苯(2mL)加入到反应体系中，加热到110°C，搅拌反应48h。反应完毕后冷却到室温，加入20mL的水并用乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得到产品2-苯基苯并恶唑。收率87 %.1HNMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.26-8.24 (m, 2H)，7.78-7.76 (m, 1H)，7.58-7.55 (m, 1H)
，7.52-7.49 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H) ；13C NMR (10MHz, CDCl3): δ = 162.98，150.71，142.06，131.46，128.85，127.57，127.12，125.05，124.52，119.97，110.54 ；LC-MS: [M+H]+m/z =196.1.
[0021]实施例2
[0022]采用类似实施例1中的方法，以2-溴-4-氯碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到6-氯-2-苯基苯并恶唑，收率75 %，1H NMR(400MHz, CDCl3): δ =8.23-8.21 (m, 2H)，7.67 (d, J = 8.48Hz, I H)，7.59-7.50 (m, 4H)，7.34-7.32 (m, I H) ；13CNMR(10MHz, CDCl3): δ = 163.69，150.91，140.88，131.79，130.67，128.96，127.64，126.70，125.27，120.45，111.23 ；LC-MS: [M+H]+m/z = 230.0.
[0023]实施例3
[0024]采用类似的合成方法，以4-氯邻二碘苯代替实施例2中的2-溴-4-氯碘苯，得到6-氯-2-苯基苯并恶唑，收率62%.
[0025]实施例4
[0026]采用类似的方法，以2-溴-4-甲基碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，得到6-甲基-2-苯基苯并恶唑，收率 80%/H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.24-8.22 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.08Hz, I H), 7.51 (s, 3H)，7.37 (s, I H)，7.16 (d, J = 7.96Hz, I Η)，2.50 (s, 3H) ；13CNMR(10MHz, CDCl3): δ = 162.53，151.02，139.88，135.53，131.24，128.83，127.43，127.32，125.77，119.31，110.73，21.78 ；LC-MS: [M+H].m/z = 210.1.
[0027]实施例5
[0028]采用类似的方法，以4-氟苯甲酰胺代替实施例1中的苯甲酰胺，得到2-(4-氟苯基)苯并恶唑，收率:58 %。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.27-8.23 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, IH),7.58-7.56 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.21(t, J = 8.64Hz, 2H) ； 13CNMR (I OOMHz, CDCl3): δ=164.80 (d,251Hz)，162.14，150.75，142.04，129.81 (d, 3JC_F= 8.82Hz)，159.12，I24.64，123.47, 119.97，116.17(d，2Jc_F= 22.06Hz)，110.55 ；LC-MS: [M+H] +m/z = 214.1.
[0029]实施例6
[0030]采用类似的方法，以以2-溴-4-甲基碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，以4-氟苯甲酰胺代替实施例1中的苯甲酰胺，得到2-(4-氟苯基)-6-甲基苯并恶唑，收率:92%。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.21 (s, 2H), 7.61 (d, J = 7.96Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (q, J=8.28Hz, 3H), 2.49 (s, 3H) ；13C NMR (100MHz, CDCl3): δ = 164.63 (d, 1Jc^f= 250.9Hz), 161
? 64，151.01，139.82，135.57，129.59 (d, 3JC_F= 8.75Hz)，125.84，123.65，119.26，116.08 (d，2Jc_f= 22.02Hz), 110.69，21.75 ；LC-MS: [M+H] +m/z = 228.1.
[0031]实施例7
[0032]采用相似的方法，以2-溴-4-氯碘苯代替实施例1中的邻溴碘苯，以4-氟苯甲酰胺代替实施例1中的苯甲酰胺，得到2-(4-氟苯基)-6-氯苯并恶唑，收率:85 %.1H NMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.22 (t, J = 5.56Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.16Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.36Hz, 2H) ；13CNMR (100MHz, CDCl3): δ = 164.95 (d, 1Jc^f= 251.84Hz), 162.80, 150.91, 140.83, 130.71,129.90 (d, 3Jc_f= 8.92Hz), 125.36, 123.04, 120.42, 116.28 (d, 2JC_F= 22.08Hz), 111.21 ；LC-MS: [M+H]+m/z = 248.0.
[0033]实施例8
[0034]采用相似的方法，以4-甲基苯甲酰胺代替实施例1中苯甲酰胺，得到2-(4-甲基苯基)苯并恶唑，收率:70%o 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.13 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.76-