一种6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法
【专利说明】-种6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲腈的制 备方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡 啶_3_甲腈的制备方法。
[0002] (二）【背景技术】 2014. 07. 02公布的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法公开了一种咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的制备过程： 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 6g，300mmol)和DMF-DM (120mL)，加热搅拌反应，反应温度为100-110°C，4h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA， 不需进一步处理，直接加入25〇111〇)1^、37.8 8碳酸氢钠和54.(^溴乙腈加热搅拌反应， 反应温度为105_110°C，16h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入400mL乙 酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯 (2X300mL)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得 棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分别重结晶后得35. 6g淡 黄色固体，产率66. 8%，熔点180.0~183. 5°C。
[0003] 6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈作为一种咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-甲腈衍生物，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用 于农药生产及香料等方面，该制备方法鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研宄与 发展，需要改进。
[0004] (三）
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度 高，适于实验室及工业化生产的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方 法。
[0005] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特殊之处在于： 包括以下步骤： N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨基-3-羟基-5-氯 吡啶按一定的比例在40-100°C下反应制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羟基-吡啶） 基-甲脒中间体，该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与一定比例的溴乙腈在 50-160°C反应，反应结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗绦、无水硫酸钠干 燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品 经重结晶得纯品。
[0006] 本发明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，2-氨 基-3-羟基-5-氯吡啶与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛比例为5 :1 - 1 :5。
[0007] 本发明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，2-氨 基-3-羟基-5-氯吡啶与溴乙腈比例为5:1- 1: 5。
[0008] 本发明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，溶剂为乙 腈，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六环，甲苯中一种。
[0009] 本发明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，碱为碳酸 氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，三乙胺中一种。
[0010] 本发明的6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，粗产品用 正己烷：乙酸乙酯体积比为1 :1的的混合溶液重结晶得纯品。
[0011] 本发明的6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，N，N-二 甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶在40-100°C下反应，经2~8小时制 得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，该中间体不需提纯，在碱 作用下，在一定溶剂中，与溴乙腈在50-160°C反应3-15小时。
[0012] 本发明6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成工艺及合成步骤 如下：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控 制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0013] (四）【具体实施方式】 实施例1 600mmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与 2_氨基-3-羟基-5-氯吡啶（33. 2g)在40 °C下反应5小时，反应结束制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(5-氯-3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰 胺二甲基缩醛，加入120 1^(1148)1^二甲基甲酰胺（01^)，似!1〇)3(25.28,300111111〇1)，按 2_氨基-3-羟基-5-氯吡啶与溴乙腈1:1. 5的比例加入溴乙腈（50. lg，300mmol )，50°C反应 10小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有机相，用水洗涤（2X150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤， 无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品36. 8g，产率 80. 5%〇
[0014] 实施例2 eOOmmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨 基-3-羟基-5-氯吡啶（86. 7g，600mmol)按1:1的比例在70°C下反应6小时，反应结束 制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的 N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL (125g)二氧六环，K2C03(2(X8g，150mmol)，按 2_氨基-3-羟基-5-氯吡啶与溴乙腈比例1:1加入溴乙腈（100. 2g，600mmol )，80 °C反应 10小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有机相，用水洗涤（2X150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤， 无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品77. 79g，产率 56. 8%。
[0015] 实施例3 600mm〇l(71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨 基-3-羟基-5-氯吡啶（（14. 45g，IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反应5小时，反应结 束制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氯-3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余 的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL (103g)甲苯，三乙胺（30.3g，300mmol)按 2_氨基-3-羟基-5-氯吡啶与溴乙腈比例1:3加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反应 8小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有机相，用水洗涤（2X150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤， 无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈粗 产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品14. 34g，产率 63. 1%〇
[0016] 实施例4 600mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨基-3-羟 基-5-氯吡啶（43. 35g，300mmol)按2:1的比例在60°C下反应5小时，反应结束制得N，N-二 甲基-Ν'-2-(5-氯-3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰 胺二甲基缩醛，加入12〇1111^(1258)二氧六环，似2(1)3(15.98，15〇1111]1〇