锁链素、异锁链素以及它们的衍生物的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种锁链素、异锁链素以及它们的衍生物和它们的类似物的制造方 法。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease :C0PD)是支气管 炎、肺气肿等疾病的总称。根据世界卫生组织（World Health Organization :WH0)的报告， 其位居当前死亡原因的第四位，并警告到2020年将上升至第三位。关于C0PD，其最初的病 状极为复杂，尚有很多未知的情况，甚至没有根本性治疗药物。在本世纪，由于发展中国家 的吸烟者人数增加、工业发展所导致的大气污染的原因，人们担心coro患者会在世界范围 内剧增，因此，确立一种迅速且简便的检查方法正成为最优先的课题。
[0003] 当针对coro患者的痰、血液、尿进行水解处理并使用高速液相色谱-质谱分析仪 (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry :LC_MS)进行分析时，可观测到控制肺泡伸 缩的弹性纤维蛋白的交联氨基酸、即下式（1)所示的锁链素及其异构体、即下式（2)所示的 异锁链素。与健康人相比，coro患者体内的锁链素和异锁链素的存量异常，因此有望将锁 链素类用作coro疾病的生物标记物。
[0004]
[0005] 作为与锁链素的全合成有关的技术，在非专利文献1和2中均有记载。
[0006] 此外，虽然技术领域不同，但作为与具有吡啶环的化合物的合成方法相关的技术， 在非专利文献3中也有记载。
[0007] 现有技术文献
[0008] 非专利文献
[0009] 非专利文献 I :Toyonobu Usuki 及其他 7 人，"Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin''，Chem. Commun.，2012 年，第 48 期，第 3233 页-第 3235 页；
[0010] 非专利文献 2 :Hiroto Yanuma 及其他 1 人，"Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions''， Tetrahedron Lett.，2012 年，第 53 期，第 5920 页-第 5923 页；
[0011] 非专利文献 3 :Li_Bing Yu 及其他 4 人，"Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution.Synthesis of 2, 3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives''，J. Org. Chem.，1997 年，第 62 期， 第208页-第211页；
[0012] 非专利文献 4 :Yohei Koseki 及其他 2 人，"Efficient synthesis of benzyl 2_(S) _[ (tert-butoxycarbonyl) amino]_co -iodoalkanoates''，Tetrahedron:Asymmetry， 2011年，第22期，第580页-第586页。
【发明内容】
[0013] 发明要解决的课题
[0014] 本发明提供一种通过较少的工序稳定地获得锁链素、异锁链素或者它们的衍生物 的新型制造方法。
[0015] 解决课题的方法
[0016] 基于本发明提供了一种制造方法，其是用于制造下述通式（I)所示的化合物或其 盐的制造方法，其中，包括：将下述通式（XII)所示的化合物或其盐与下述通式（XIII)所示 的化合物，在下述通式（XIV)所示的化合物的存在下反应以形成下述通式（XV)或其盐所示 的化合物的工序。
[0017]
[0018] 上述通式（I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH 2CH2CH(NH2)C00H基，另一个是氢原子； 另外，在上述通式（I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个 或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
[0019]
[0020] 上述通式（XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基；另外，在上述通 式（XII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的 氮原子，可被同位素取代。
[0021]
[0022] 上述通式（XIII)中，X2是可被保护的氨基，Y2是可被保护的羧基；另外，在上述通 式（XIII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上 的氮原子，可被同位素取代。
[0023] M(OTf)3 (XIV)
[0024] 上述通式（XIV)中，M是3价金属原子，Tf是三氟甲基磺酰基。
[0025]
[0026] 上述通式（XV)中，X1和Y1分别与上述通式（XII)中的X 1和Y1相同，X 2和Y 2分别 与上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，R 17和R 18中的一个是-CH2CH2CH2CHX 2Y2基，另 一个是氢原子；X2和Y2分别与上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，在上述通式（XV) 中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子， 可被同位素取代。
[0027] 另外，基于本发明提供了一种制造方法，其是用于制造下述通式（I)所示的化合 物或其盐的制造方法，其中，包括：
[0028] 将下述通式（II)所示的化合物或其盐与下述通式（III)所示的化合物，在下述通 式（IV)所示的镧系元素化合物的存在下反应，以形成下述通式（V)或其盐所示的化合物的 工序；以及
[0029] 将上述通式（V)所示的化合物或其盐变换成上述通式（I)所示的化合物或其盐的 工序。
[0030]
[0031] 上述通式（I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH 2CH2CH(NH2)C00H基，另一个是氢原子； 另外，在上述通式（I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个 或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
[0032]
[0033] 上述通式（II)中，R3是叔丁氧羰基或苄氧羰基，R4是叔丁基、苯甲基、甲基或乙基； 另外，在上述通式（II)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个 或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
[0034]
[0035] 上述通式（III)中，R5分别独立地表示叔丁氧羰基或苄氧羰基，R6是叔丁基、苯甲 基、甲基或乙基；另外，在上述通式（III)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的 碳原子，或者一个或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
[0036] Ln(OTf)3 (IV)
[0037] 上述通式（IV)中，Ln是1^、？1'、恥、6(1、5(3、￥、〇731'或￥13，了€是三氟甲基磺酰基。
[0038]
[0039] 上述通式（V)中，R3和R4分别与上述通式（II)中的R 3和R4相同，R5和R6分别与 上述通式（III)中的R5和R6相同。另外，R7和R8中的一个是-Ch 2CH2CH2CH(N(R5)2)COOR 6基，另一个是氢原子；R5和R6分别与上述通式（III)中的R5和R 6相同。另外，在上述通式 (V)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原 子，可被同位素取代。
[0040] 发明效果
[0041] 基于本发明，能够通过较少的工序稳定地获得锁链素、异锁链素或它们的衍生物 或者其类似物。
【具体实施方式】
[0042] 下面，在具体例的基础上说明本发明的实施方式。也能够对多个实施方式中所述 的方式进行组合使用。
[0043](第一实施方式）
[0044] 本实施方式涉及下述通式（I)所示的化合物的制造方法。本实施方法中的制造方 法包括下述工序。
[0045] (工序21)将下述通式（XII)所示的化合物或其盐与下述通式（XIII)所示的化合 物，在下述通式（XIV)所示的化合物的存在下反应以形成下述通式（XV)或其盐所示的化合 物的工序。
[0046]
[0047] 上述通式（XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基；另外，在上述通 式（XII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的 氮原子，可被同位素取代。
[0048]
[0049] 上述通式（XIII)中，X2是可被保护的氨基，Y2是可被保护的羧基；另外，在上述通 式（XIII)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上 的氮原子，可被同位素取代。
[0050] M(OTf)3 (XIV)
[0051] 上述通式（XIV)中，M是3价金属原子，Tf是三氟甲基磺酰基。
[0052]
[0053] 上述通式（XV)中，X1和Y1分别与上述通式（XII)中的X 1和Y1相同，X 2和Y 2分别 与上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，R 17和R 18中的一个是-CH2CH2CH2CHX 2Y2基，另 一个是氢原子；X2和Y2分别与上述通式（XIII)中的X2和Y 2相同。另外，在上述通式（XV) 中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个或两个以上的氮原子， 可被同位素取代。
[0054]
[0055] 上述通式（I)中，R1和R2中的一个是-CH2CH 2CH2CH(NH2)C00H基，另一个是氢原子； 另外，在上述通式（I)中，一个或两个以上的氢原子，一个或两个以上的碳原子，或者一个 或两个以上的氮原子，可被同位素取代。
[0056] 在工序21中，通过将作为具有氨基的化合物的赖氨酸或其保护物或其盐和作为 具有醛基的化合物的大蒜素或其保护物用作原料，并以金属的三氟甲烷磺酸盐作为催化剂 的齐齐巴宾（Chichibabin)吡啶合成反应，形成吡啶环而得到通式（XV)所示的化合物或其 盐。
[0057] 上述原料中，作为具有氨基的化合物，使用通式（XII)中示出的化合物或其盐。在 通式（XII)中，X1是可被保护的氨基，Y1是可被保护的羧基。对于X1是被保护的氨基的情 况下的保护基的具体例以及Y1是被保护的羧基的情况下的保护基的具体例，分别在第二实 施方式中进行说明。
[0058] 另外，作为通式（XII)所示的化合物的盐的具体例，可举出通式（XII)中的末端氨 基的盐酸盐、三氟甲烷磺酸盐等。通过使用这些盐，例如，能够提高水溶性。
[0059] 另外，作为具有醛基的化合物，使用通式（XIII)所示的化合物。上述通式（XIII) 中，X2是可被保护的氨基，Y 2是可被保护的羧基。对于X 2是被保护的氨基的情况下的保护 基的具体例以及Y2是被保护的羧基的情况下的保护基的具体例，分别在第二实施方式中进 行说明。
[0060] 作为工序21中的通式（XIII)所示的化合物的使用量，只要不妨碍目标反应就没 有特别的限定，例如，相对于通式（XII)所示的化合物，能够设定其使用量在Imol当量以 上，优选在3mol当量以上，另外，例如设定其使用量在20mol当量以下，优选在IOmol当量 以下。
[0061] 此外，通式（XIII)中表示的化合物能够使用公知方法合成。合成方法的具体例在 后面实施例的项目中进行说明。
[0062] 通式（XIV)中所示的化合物是金属的三氟甲烷磺酸盐，作为齐齐巴宾吡啶合成反 应中的催化剂起作用。另外，通式（XIV)中所示的化合物，例如，可在质子性溶剂中作为稳 定的路易斯酸起作用。在通式（XIV)中，M表示3价的金属原子。作为M的具体例，可举出 镧系金属、过渡金属。
[0063] 作为镧系金属的具体例，可举出 La、Pr、Nd、Gd、Sc、Y、Dy、Er、Yb、Sm、Eu、Tb、Ho、 Tm、Lu，进而具体而言，能使用第二实施方式中所记载的金属。
[0064] 另外，作为过渡金属的具体例，可举出Cu、Fe、Zn。
[0065] 对于反应中使用的溶剂而言，只要在反应条件下稳定且不会妨碍目标反应就没有 特别的限定，例如，能够使用选自下述溶剂中的一种或两种以上：水；乙醇、甲醇等醇类；以 及，丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等极性非质子性溶剂；以及其他有机溶剂类。
[0066] 其中，从提高制造工序中的操作性的观点出发，例如设定反应溶剂为水。
[0067] 另外，也能够使用水与醇的混合溶剂，更具体而言，还能够使用水与甲醇的混合溶 剂。
[0068] 相对于通式（XII)所示的化合物，能够设定溶剂的使用量例如为0. 001~1倍物 质量，优选设定为0. 01~0. 02倍物质量。
[0069] 对于反应温度而言，能够设定为例如-20°c左右至溶剂的沸点，但从反应速度的观 点出发优选为20°C以上，另外，从生成物的稳定性的观点出发，优选设为KKTC以下。
[0070] 另外，反应时间可根据反应温度、搅拌效率等进行设定，例如设为12~24小时（h) 左右。
[0071]