2白色非对映体盐13. 212g，收率85. 95%，其中所含（R)-I的 e.e?值为 99. 7%。
[0039] 其它步骤同实施例一。
[0040] 实施例五：
[0041] 将10g(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于100mL正丁醇中，80°C下搅拌，加入化合物 e0.854g(9.7mmol)、D-对甲氧基扁桃酸 17.667g(97.0mmol)，反应 5h，抽滤，得⑶-1-D-2 白色非对映体盐14. 587g，收率91. 81 %，其所含（S)-I的e.e.值为99. 3%。
[0042] 其它步骤同实施例一。
[0043] 实施例六：
[0044] (1)将IOg(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于50ml正己烧与30ml乙酸乙 酯的混合溶剂中，室温下搅拌，加入化合物f〇. 728g(4. 9mmol)、L-间甲基扁桃酸 10. 744g(64. 6mmol)，30°C下反应3h，抽滤，得（R)-l-L-2白色非对映体盐14. 369g，收率 93. 48%，其中所含（R)-I的e.e.值为 99. 5%。
[0045] (2)抽滤后的母液补加IOgRS-I和手性拆分剂L-甲基扁桃酸5. 372g，在30°C下反 应，固体析出，抽滤，得（R)-l-L-2白色非对映体盐14. 147g。
[0046] (3)将上述步骤（1)和步骤（2)的非对映体盐合并，分散于乙酸乙酯溶剂中，加入 质量百分比10%~40%的氢氧化钾，调pH12,萃取有机相得到18. 553g(R)-l，e.e.值为 99. 5 %，总收率为92. 77 %，水相再处理得到拆分剂。
[0047] 可按照上述步骤多次循环。
[0048] 实施例七：
[0049] (1)将10g(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于100mL乙酸乙酯中，70°C下回流搅拌， 加入化合物g0. 466g(6. 5mmol)、D_间甲氧基扁桃酸14. 723g(80. 8mmol)，反应3h，抽滤，得 (S) -l-D-2白色非对映体盐14. 968g，收率94. 20%，其中所含（S)-I的e.e.值为99. 7%。
[0050] (2)抽滤后的母液补加lOgRS-1，在70°C下反应，固体析出，抽滤，得⑶-1-D-2白 色非对映体盐14. 885g。
[0051] (3)将上述步骤（1)和步骤（2)的非对映体盐合并，分散于三氯甲烷与二氯甲烷 的混合溶剂中，加入质量百分比25%的氢氧化钾，调pH12,萃取有机相得到18. 785g(S)-l， e.e.值为99. 5%，总收率为93. 93%，水相再处理得到拆分剂。
[0052] 可按照上述步骤多次循环。
[0053] 实施例八：
[0054] (1)将IOg(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于50ml正己烷与30ml乙醚的混合溶剂 中，室温下搅拌，加入化合物h0. 486g(4. 9mmol)、L-对羟基扁桃酸10. 872g(64. 7mmol)， 反应3h，抽滤，得（R)-l-L-2白色非对映体盐14. 874g，收率96. 36%，其中所含（R)-I的 e.e?值为 99. 9%。
[0055] (2)抽滤后的母液补加10gRS-l、5. 372L-间甲基扁桃酸，在室温下下反应，固体析 出，抽滤，得（R)-l_L-2白色非对映体盐14. 567g。
[0056] (3)将上述步骤（1)和步骤（2)的非对映体盐合并，分散于二氯甲烷溶剂中，加入 质量百分比30%的氢氧化钠，调pHIO,萃取有机相得到18. 989g(R)-l，e.e.值为99. 5%， 总收率为94. 95%，水相再处理得到拆分剂。
[0057] 可按照上述步骤多次循环。
[0058] 实施例九：
[0059] (1)将IOg(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml正丁醇中，80°C下回流搅拌，加 入化合物i〇. 544g(6. 5mmol)、L-对甲氧基扁桃酸11. 778g(64. 7mmol)，反应3h，抽滤，得 (R)-l-L-2白色非对映体盐15. 007g，收率94. 45%，其中所含（R)-I的e.e.值为99. 7%。
[0060] (2)抽滤后的母液补加10gRS-l、5. 889gL-对甲氧基扁桃酸，在80°C下反应，固体 析出，抽滤，得（R)-l_L-2白色非对映体盐15. 168g。
[0061] (3)将上述步骤（1)和步骤（2)的非对映体盐合并，分散于乙酸乙酯溶剂中，加入 质量百分比30%的氢氧化钠，调pHIO,萃取有机相得到19. 089g(R)-l，e.e.值为99. 8%， 总收率为95. 45%，水相再处理得到拆分剂。
[0062] 可按照上述步骤多次循环。
[0063] 实施例十：
[0064] (1)将IOg(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml三氯甲烧，室温下搅拌， 加入化合物j0. 635g(6. 5mmol)、L-邻甲氧基扁桃酸5. 889g(32. 3mmol)、L-扁桃酸 4. 919g(32. 3mmol)，反应 5h，抽滤，得（R)-l-L-2 白色非对映体盐 14. 785g。
[0065] (2)抽滤后的母液补加10gRS-l、5. 889gL-对甲氧基扁桃酸，在室温下反应，固体 析出，抽滤，得（R)-l_L-2白色非对映体盐15. 157g。
[0066] (3)将上述步骤（1)和步骤（2)的非对映体盐合并，分散于乙醚溶剂中，加入质量 百分比30%的氢氧化钾，调pHll，萃取有机相得到19. 237g(R)-l，e.e.值为99. 6%，总收 率为96. 19%，水相再处理得到拆分剂。
[0067] 可按照上述步骤多次循环。
[0068] 实施例 ^^一 ：
[0069] (1)将IOg(32. 3mmol)外消旋氟西汀分散于80ml乙醚中，室温下搅拌，加入 化合物k0. 777g(6. 5mmol)、L-对羟基扁桃酸5. 436g(32. 3mmol)、L-间甲基扁桃酸 5. 372g(32. 3mmol)，反应 6h，抽滤，得（R)-l-L-2 白色非对映体盐 14. 896g。
[0070] (2)抽滤后的母液补加10gRS-l、5. 889gL-邻甲氧基扁桃酸，在室温下反应，固体 析出，抽滤，得（R)-l_L-2白色非对映体盐15. 087g。
[0071] (3)将上述步骤⑴和步骤⑵的非对映体盐合并，分散于三氯甲烷溶剂中，加入 质量百分比30%的氢氧化钾，调？1111，萃取有机相得到19.1798〇?)-1， 6.6.值为99.7%， 总收率为96. 00%，水相再处理得到拆分剂。
[0072] 可按照上述步骤多次循环。
【主权项】
1. 手性拆分制备单一构型氣西汀的方法，其特征在于，通过如下步骤实现： (1) 将外消旋氣西汀RS-1与醒或酬类化合物、手性拆分剂D-2或L-2W摩尔比1:0. 1~ 0. 3 ;1. 0~3. 0混溶于正己烧、S氯甲烧、乙酸乙醋、乙酸、正下醇中的一种或其混合溶剂 中，在0~80°C溫度下反应，冷却至室溫固体析出，抽滤即得非对映体固体盐佩-1A-2或 (巧-1-D-2 ; (2) 抽滤后的母液补加外消旋氣西汀和D-2或L-2手性拆分剂，外消旋氣西汀与拆分剂 的摩尔比为1:1. 0~3. 0,在0~80°C溫度下反应，冷却至室溫固体析出，抽滤得非对映体 固体盐（R)-l-L-2 或（S)-l-D-2 ; (3) 将上述步骤（1)和步骤（2)的非对映体盐合并，分散于有机溶剂中，加入碱，调 pHlO-12,萃取有机相得到单一构型的氣西汀，水相再处理得到手性拆分剂； 所述拆分剂为手性扁桃酸或其衍生物，具有如下结构通式：其中，R为邻化间化对位取代的-OH，-0細3,-細3,，将其简写为D-2和心2 ; 所述醒或酬类化合物为如下化合物之一：步骤（3)所述的有机溶剂为乙酸乙醋、乙酸、二氯甲烧、=氯甲烧中的一种或其混合溶 剂。2. 如权利要求1所述的手性拆分制备单一构型氣西汀的方法，其特征在于，按照上述 步骤多次循环。3. 如权利要求1或2所述的手性拆分制备单一构型氣西汀的方法，其特征在于，碱为质 量百分比10%~40%的氨氧化钢或氨氧化钟溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种手性拆分制备单一构型氟西汀的方法，属于药物化学技术领域。该方法用手性扁桃酸及其类似物作为拆分剂，小分子醛或酮类化合物作为添加物，以此来拆分外消旋氟西汀，在制备过程中实现转化——拆分一体化制备单一构型的氟西汀，制备得到的单一构型氟西汀e.e.值（对映体过量）>99%、收率>85%，制备方法简单，成本低廉，高效且可多次循环，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C217/48, C07C213/08
【公开号】CN105001102
【申请号】CN201510454558
【发明人】刘宏民, 宋利星, 赵兵, 汤英, 魏浩明, 王超, 刘瀛
【申请人】郑州大学
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年7月29日