醇、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、2- 丁酮和乙腈，或它们 的混合物。
[0038] 所选的有机溶剂（包括至少两种溶剂的混合物）优选在分离该结晶产物的温度 (通常在室温或更低）就MTC二水合物形式C而言具有差的溶解度。优选的是在室温小于 20g/l的溶解度特别是小于2g/l的溶解度。所述溶剂与水混溶，并且其蒸汽压优选超过水 的蒸汽压。
[0039] 就溶剂的量而言，水合物在混悬液中的量可为约1至70wt %，优选5至60wt %，更 优选5至50wt %，特别优选为10至40wt %。环境温度可指15至30 °C的温度，优选20至 25。。。
[0040] 所述适当少量的水依赖于由最初加入的甲基锍氯化物水合物所提供的水的量、甲 基锍氯化物在混悬液中的浓度和在所选溶剂中的作为含水量函数的水活度。当在室温进行 时，转化过程结束时的含水量务必对应于0. 04至0. 4的水活度，优选0. 1至0. 3 (分别对应 于4至40 %的相对湿度和10至30 %的相对湿度）。
[0041] 为了使其它形式转化成形式C，所述处理的时间应当足够长。处理时间主要依赖于 混悬液中的固体量和起始物质的组成并且可从数小时至数天。
[0042] 转化成形式C后，可分离所述固体。通过过滤分离所述固体。分离后，可将溶剂从 形式C中除去。可在真空和在低于KKTC优选低于50°C且最优选接近室温的温度除去溶剂。 可选择地，可使具有相对湿度（对应于所述水合物的稳定性范围）的气流通过样品来进行 干燥。
[0043] 本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物结晶形式D。
[0044] 甲基锍氯化物二水合物结晶形式D具有在以下2 Θ值（±〇· Γ )含有特定峰的X 射线粉末衍射图：7· 0、8· 5、12· 0、14· 4、25· 3、25· 7、27· 5。
[0045] 甲基锍氯化物二水合物结晶形式D也可在X射线粉末衍射图中在以下2Θ值 (±〇· 1 ° )具有以下额外峰：6· 〇、1〇· 4、20· 9、21· 1、21· 7、22· 3、23· 7、24· 5、26· 9、28· 5、 29. 0、30· 4、31· 8〇
[0046] 甲基锍氯化物二水合物结晶形式D也可在X射线粉末衍射图中在以下2Θ值 (±〇· 1。）具有以下额外峰：9· 8、16· 3、17· 1、18· 1、34· 9、41· 5、46· 5。
[0047] 甲基锍氯化物二水合物结晶形式D也可通过选自上面所列27个峰中的五个或更 多峰的任意组合来表征，优选在低角度的峰。
[0048] 甲基锍氯化物二水合物结晶形式D的代表性粉末XRD图显示在图3中。
[0049] 不希望受理论束缚，形式D在室温和整个相对湿度范围内为热力学亚稳定的。粉 末X射线衍射和DSC表明了形式D的结晶性质。热重分析法（TG，加热速度KTC /min)导 致在室温和150°C之间的失水量为约9. 3至11. 2%，对应于含水量为约1. 9至2. 3个水分 子/亚甲蓝分子。所述TG分析使形式D与形式A和E区分开。
[0050] 形式D也可使用差式扫描量热法（DSC)表征。当在金坩埚中以加 热速度100°C / min进行DSC时，形式D具有在164°C和185°C的两个吸热峰最大值，并且在接近63°C观察 到基线中的台阶（step)。
[0051] 形式D也可用衰减总反射红外（ATR-IR)光谱法表征。形式D的IR特征信号在 1181、1140、1066、951 和 831cm 1 处。
[0052] 所得到的结晶形式D为灰色至紫色粉末。
[0053] 纯的形式D可通过诸如以下沉淀方法制备：将于良好溶剂中的溶液加至过量非溶 剂中。因此，本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物形式D的制备方法，包括将甲基锍 氯化物五水合物形式A溶解在甲醇中并通过将叔丁基甲基醚加至所述甲醇溶液中或通过 将所述甲醇溶液加至叔丁基甲基醚中来将所述溶液与叔丁基甲基醚混合。
[0054] 本发明另一个方面为制备基本纯的甲基锍氯化物二水合物形式D的方法，包括将 甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在乙酸中，并通过将甲苯加至所述乙酸溶液中或通过将 所述乙酸溶液加至甲苯中将所述溶液与甲苯合并。
[0055] 以甲醇或乙酸的量计，形式A在甲醇或乙酸溶液中的浓度范围为1至30wt %，优选 为5至20wt%。叔丁基甲基醚或甲苯的量可等于甲醇或乙酸的体积，但优选超过该体积至 少5倍，更优选10倍。
[0056] 在上面两种方法中的任一种中，在形式D沉淀后，可通过过滤分离固体。分离后， 可从形式D中除去溶剂。通过真空干燥或在惰性气流中除去溶剂，由此使所有方法步骤中 的相对空气湿度小于50 %，优选小于40 %。
[0057] 本发明还发现，亚甲蓝形成结晶一水合物。
[0058] 本发明另一个方面为甲基锍氯化物一水合物结晶形式E。
[0059] 甲基锍氯化物一水合物结晶形式E具有在以下2 Θ值（±〇. Γ )含有特定峰的特 征性 X 射线粉末衍射图0、12· 5、14· 1、14· 4、18· 1、23· 2、24· 1、26· 0。
[0060] 甲基锍氯化物一水合物结晶形式E也可在X射线粉末衍射图中在以下2Θ值 (±〇·Γ )具有以下额外峰：24.5、27.2。
[0061] 甲基锍氯化物一水合物结晶形式E也可在X射线粉末衍射图中在以下2Θ值 (±〇· 1。）具有以下额外峰：21· 8、22· 1、28· 4、29· 6、32· 0、39· 3、41· 7、47· 1。
[0062] 甲基锍氯化物一水合物结晶形式E也可通过选自上面所列18个峰中的五个或更 多峰的任意组合来表征，优选在低角度的峰。
[0063] 甲基锍氯化物一水合物结晶形式E的代表性粉末XRD图显示在图4中。
[0064] 不希望受理论束缚，形式E在室温和小于约10 %或小于约4 %并降至约2 %的相对 湿度为热力学稳定的。粉末X射线衍射表明了形式E的结晶性质。热重分析法（TG，加热速 度10°C /min)导致在室温和IKTC之间失水量为5. 1 %至5. 4%，对应于含水量为一个水分 子/亚甲蓝分子。TG可用于将形式E与形式A、B、C和D区分开。
[0065] 形式E也可用差式扫描量热法（DSC)表征。当在金坩埚中以加热速度100°C /min 进行DSC时，形式E在高至接近220°C的分解温度未显示热事件。
[0066] 形式E也可用衰减总反射红外（ATR-IR)光谱法表征。形式E的IR特征信号在 1350、1323、1242、1218、1175、1134 和 1035cm 1 处。
[0067] 所得的结晶形式E为土黄色粉末。
[0068] 纯的形式E可通过在干燥条件下使含水甲基锍氯化物或形式A、B、C或D或它们的 混合物在溶剂中混悬平衡来制备。适当的溶剂包括在制备甲基锍氯化物二水合物形式C的 混悬平衡中使用的那些溶剂，即异丙醇、1-丙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、2-甲基-2- 丁醇、四氢呋 喃、二噁烷、丙酮、2-丁酮和乙腈。因此，本发明另一个方面为甲基锍氯化物一水合物结晶形 式E的制备方法，其中在环境温度，将含水甲基锍氯化物或甲基锍氯化物的各种水合物的 混合物或甲基锍氯化物的具体水合物在无水溶剂优选异丙醇中混悬。
[0069] 就非溶剂的量而言，水合物在混悬液中的量可为1至70wt%，优选5至60wt%，更 优选5至50wt%，以及特别优选的是10至40wt%。环境温度可指15至35°C，优选20至 35°C的温度。可采用温度周期（历时例如30分钟从20至35°C)以促进水的去除。无水异 丙醇是指异丙醇中的含水量小于Iwt %，优选小于0.1 wt %。
[0070] 处理时间应足以实现转化成形式E。处理时间主要依赖于混悬液中固体的量并且 可从数小时至数周。经适当平衡时间后，务必除去溶剂并用新的无水溶剂替换，目的是保持 低的含水量。
[0071] 形成形式E后，可分离所述固体。通过过滤分离所述固体。分离固体后，可将溶剂 从形式E中除去。可在真空并在低于100°C、优选低于50°C和最优选接近室温的温度除去 溶剂。可选择地，可使具有相对湿度（对应于所述水合物的稳定性范围）的气流通过样品 来进行干燥。
[0072] 纯度
[0073] 在上面每个方面中，甲基锍氯化物优选基本为所描述的形式。"基本为所描述的形 式"是指至少50wt%甲基锍氯化物为所描述的形式，优选至少70wt%、80wt%或90wt%。在 一些实施方案中，至少95wt%、99wt%或甚至99. 5wt%或更高可为所描述的结晶形式。
[0074] 在上面每个方面中，甲基锍氯化物优选基本无溶剂。本申请使用的术语"基本无溶 剂"是指仅具有不显著量的任意溶剂的形式，例如总计具有〇. 5wt%或更低的任意溶剂的形 式。任意溶剂的总量可为CL 25wt%、0. lwt%、0. 05wt%或0· 025wt%或更低。
[0075] 组合物
[0076] 本发明一个方面涉及含有如本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或 甲基锍氯化物一水合物形式E的组合物。
[0077] 在一个实施方案中，所述组合物还含有药用载体、稀释剂或赋形剂。
[0078] 伸病原体失活的方法
[0079] 本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基 锍氯化物一水合物形式E在使样品（例如血液或血浆样品）中的病原体失活的方法中的用 途，所述方法包括将所述化合物引入到样品中并使所述样品暴露于光。
[0080] 医学处理方法
[0081] 本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍 氯化物一水合物形式E，其用在通过疗法处理（例如，治疗疾病病症）人或动物体的方法中。
[0082] 本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍 氯化物一水合物形式E在制备用于治疗疾病病症的药物中的用途。
[0083] 本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍 氯化物一水合物形式E在治疗疾病病症中的用途。
[0084] 本发明一个方面涉及在患者中治疗疾病病症的方法，包括向所述患者给予治疗有 效量的本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E。
[0085] 疾病病症
[0086] 在一个实施方案中，所述疾病病症为tau病变（tauopathy)。
[0087] "tau病变〃为其中tau蛋白（及其异常功能或加工）发挥作用的病症。阿尔 茨海默病为tau病变的实例。神经变性障碍诸如皮克病（Pick's disease)和进行性核 上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy) (PSP)的发病机理看上去与病理性截短 的tau聚集物分别在齿状回和新皮质的星状锥体细胞中的累积有关。其它痴呆包括额颞 痴呆（fronto-temporal dementia) (FTD);与染色体相关的帕金森综合征（parkinsonism linked to chromosome 17) (FTDP-17);去抑制-痴呆-帕金森-肌萎缩综合症（disinh ibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex) (DDPAC);核-桥脑-黑质退化 (pallido-ponto-nigral degeneration) (PPN