阿立哌唑半乙醇合物新晶型、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及阿立哌唑半乙醇合物的新晶型及其制备方法，以及用阿立哌唑半乙醇合物的新晶型制备低吸湿性阿立哌唑晶型I的方法。
【背景技术】
[0002]阿立哌唑(Aripiprazole, 0PC-14597)是由日本大冢(Otsuka)制药公司和美国百时美一施贵宝公司联合开发的抗精神病药物，临床上用于精神分裂症的治疗，其化学名为7- [4- [4- (2，3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]_3，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮。
[0003]阿立哌唑是一种多晶型物质，通过不同的结晶溶剂和方式可以得到不同的晶型。有关阿立哌唑的晶型，第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集(1996年10月6?8日)和TO03/026659中指出，用乙醇重结晶阿立哌唑并在80 V干燥得到阿立哌唑晶型I，其引湿性数据为引湿前0.04%，引湿后3.28% ;阿立哌唑晶型I也可以通过用20%乙醇水溶液重结晶得到阿立哌唑水合物并在80°C干燥制得，其引湿性数据为引湿前0.04%，引湿后1.78%。上述2种方法制备的阿立哌唑晶型I具有显著的吸湿性，由此会带来以下问题:1)因其易吸湿使它们难以加工，必须采取措施确保它们在加工和配制过程中不与湿气接触。2)如果与湿气接触,则无水阿立哌唑吸收水转化成含水阿立哌唑,含水阿立哌唑的生物利用度和溶解度均低于无水阿立哌唑；3)每批产品吸收水分的不一致使含量均匀性等质量指标达不到要求；4)研磨可能导致产品吸附在设备上，从而导致成本增加，产率降低；
[0004]由于上述晶型所存在的一些缺陷，W003/026659描述了低吸湿性阿立哌唑晶型B及其制备方法，通过特定的研磨条件研磨常规水合物得到水合物A，再通过干燥水合物A转化成低吸湿性阿立哌唑晶型B。此工艺虽然可以解决阿立哌唑的吸湿性问题，但工艺繁琐，过程复杂，重复性差，需要消耗大量的动力成本，不利于产品大规模工业化生产。
[0005]此外，阿立哌唑是一种难溶性药物，将其做成口服制剂如片剂或其它包括快速溶化配方的固体制剂时，其粒径大小对其溶出度和生物利用度有较大影响。如采用机械粉碎和/或研磨，平均粒径一般只能达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出度不理想，且机械粉碎处理存在粉尘多、污染环境和能耗大等缺点。
【发明内容】
[0006]针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种制备低吸湿性阿立哌唑晶型I的方法。
[0007]为了解决上述问题，本发明的第一个目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0008]本发明的第二个目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备方法。
[0009]本发明的第三个目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型的用途，其可以用于制备低吸湿性阿立哌唑晶型I。
[0010]本发明目的是通过如下技术方案实现的:
[0011]阿立哌唑半乙醇合物β晶型，其粉末X射线衍射图谱中衍射角2Θ在以下值有特征峰:17.5° ±0.2°，19.7° ±0.2°，23.4 ° ±0.2°，24.5 ° ±0.2° 和27.9° ±0.2°。
[0012]优选的，所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型具有如图1所示的粉末X射线衍射光
-1'TfeP曰。
[0013]其差示热量扫描显示约在100.00°C和139.95 °C处有吸收峰(升温速率:10.0O0C /min);如图 2。
[0014]其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有主要吸收带(cm1):2948.6,2823.3,1673.9，1627.6，1446.4，1378.9，1170.6,960.4，和 711.6 ;如图 3。
[0015]本发明还提供了所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备方法，其过程包括如下步骤:
[0016](I)将阿立哌唑置于无水乙醇中，搅拌加热至完全溶解得到阿立哌唑乙醇溶液；
[0017](2)在搅拌状态下，析出结晶；
[0018](3)分离结晶，结晶经干燥得到阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0019]优选的，
[0020]步骤(I)阿立哌唑与无水乙醇的投料比为lg:5ml?lg:20ml,优选Ig:8ml?lg:15ml ο
[0021]步骤(I)中所述的加热温度通常为50°C至无水乙醇的沸点，最优选为无水乙醇的沸点。
[0022]步骤(I)的阿立哌唑乙醇溶液中若含有不溶物，则趁热过滤，滤液继续加热至完全溶解。
[0023]步骤(I)视情况需要，也可在溶液中加入活性炭脱色，活性炭的用量一般为阿立哌唑重量的1%?5%，脱色过程约5?60分钟，趁热滤除活性炭，滤液继续加热至完全溶解。
[0024]步骤(2)将阿立哌唑乙醇溶液冷却至室温或室温以下，优选-10?25°C，最优选O?10°C。步骤(2)所述冷却采用自然降温法或梯度降温法；所述自然降温法是指将反应装置暴露在自然环境中，使阿立哌唑乙醇溶液的温度降到环境温度，当环境温度高于25V时，再借助冰浴等冷却方式使阿立哌唑乙醇溶液的温度进一步降至25°C或25°C以下。所述梯度降温法的降温幅度为3?15°C /小时，优选5?10°C /小时。
[0025]步骤⑵达到冷却温度后，继续保温搅拌5分钟?5小时，优选0.5?3小时。
[0026]步骤(2)必要时可向阿立哌唑乙醇溶液中加入所述晶体I的晶种诱导析晶；步骤
(I)和⑵是一个连续搅拌的过程，转速为5?200转/分钟，优选50?150转/分钟；机械搅拌可以为浆式搅拌、锚式搅拌、框式搅拌或涡轮式搅拌等，但不仅仅只限于以上几种。
[0027]步骤(3)所述分离即按照本领域常规方法进行分离，如过滤、甩干等。
[0028]步骤(3)所述干燥的方式为环境温度下自然晾干或借助干燥设备如烘箱进行干燥；干燥时间与干燥方式和温度相关，环境温度下自然晾干的时间为15?30小时，通常我们所述的环境温度为10°C?30°C;借助干燥设备如烘箱进行干燥的温度为10°C?70°C，优选30°C?60°C，干燥时间为3?15小时，优选6?10小时。借助干燥设备干燥时可以在常压下也可在减压下进行，即相对真空度的数值介于O?-95千帕之间。
[0029]本发明还提供了所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的用途，其可以用于制备低吸湿性阿立哌唑晶型I,所述方法是:阿立哌唑半乙醇合物β晶型在90?110°C干燥4?24小时，优选6?10小时。干燥时可以在常压下也可在减压下进行，即相对真空度的数值介于O?-95千帕之间。
[0030]本发明方法制备的低吸湿性阿立哌唑晶型I，其特征在于:
[0031]I)其粉末X射线衍射图谱中衍射角2Θ在以下值有特征峰:11.1° ±0.2°，12.1° ±0.2° ,14.4° ±0.2°，16.7 ° ±0.2°，19.4 ° ±0.2°，20.5 ° ±0.2° 和22.2° ±0.2° ;如图 4;
[0032]2)其差示热量扫描显示约在140.47°C处有吸收峰(升温速率:10.00°C /min);如图5 ；
[0033]3)其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有主要吸收带(cm 3:2944.8,2811.7,1677.8，1627.6，1446.4，1376.9，1172.5，960.4 和 779.1 ;如图 6 ；
[0034]4)其粒径大小分布D (0.5)为15?30微米；优选地，粒径大小分布D (0.5)为15?25微米；
[0035]5)其吸湿性数据，保持在60°C温度且在100%湿度水平的干燥器中放置24小时后，其引湿性不大于0.20%，优选不大于0.15%。
[0036]原料阿立哌唑可以是粗品、纯品、溶剂合物和无定形阿立哌唑，还可以是其他各种晶型，包括但不限于阿立哌唑晶型I，II，C，D，E和F。
[0037]本发明提供的制备阿立哌唑半乙醇合物β晶型和低吸湿性的阿立哌唑晶型I的方法适应大规模的工业化生产，对环境友好。
[0038]本发明所述室温是指25 °C。
[0039]有益效果
[0040]I)本发明方法在于工艺操作简单，制备时间短，重现性好，能耗低，污染小，安全性闻，易于工业化大生广；
[0041]2)本发明方法制备的阿立哌唑晶型I不需要经过粉粹和/或研磨过程即可得到粒径大小分布D (0.5)为15?30微米的微晶；
[0042]3)本发明方法制备的阿立哌唑晶型I在60°C温度且在100%湿度水平的干燥器中放置24小时后，其引湿性不大于0.20%，从而不会影响其固体口服制剂的溶出度和生物利用度。
【附图说明】
[0043]图1是所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的粉末X射线衍射光谱图。
[0044]图2是所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的差示热量扫描图。
[0045]图3是所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的红外光谱图。
[0046]图4是所述低吸湿性的阿立哌唑晶型I的粉末X射线衍射光谱图。
[0047]图5是所述低吸湿性的阿立哌唑晶型I的差示热量扫描图。
[0048]图6是所述低吸湿性的阿立哌唑晶型I的红外光谱图。
[0049]图7是所述低吸湿性的阿立哌唑晶型I的粒径图谱。
【具体实施方式】
[0050]下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0051]引湿性数据测定方法:
[0052]保持60°C温度且在100%湿度水平的干燥器中放置24小时后，检测引湿前后的水分。
[0053]制备例1:阿立哌唑粗品的制备
[0054]向装有温度计和机械搅拌的IL三口瓶中