，依次加入水(850g),无水碳酸钾(59g)，N，N-二甲基甲酰胺(1248)，7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1!1)喹喏酮(10g)和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1158)，在队保护下，加热至90?100°C反应15小时。停止加热，缓慢降温至15?25°C，将其过滤，滤饼加入到水(500g)中，加热至30?40°C，打浆I小时左右，将其过滤，滤饼用水淋洗后在70?80°C下常压干燥15小时，得到白色粉末固体172g。
[0055]制备例2:阿立哌唑粗品的纯化
[0056]将阿立哌唑粗品(400g)加入到乙酸乙酯(3600g)中，在N2保护下，将其加热回流溶清，加入活性炭(20g)，搅拌0.5?lh，温度保持在75?80°C，将活性炭过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩至原有体积的一半左右，缓慢梯度降温(约10°C /h)至O?10°C，保持此温度继续搅拌2h左右，过滤，固体用乙酸乙酯淋洗，在60?70°C下干燥10小时，得阿立哌唑363g，纯度大于99%。
[0057]实施例1:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0058]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例2产物(300g)和无水乙醇(3000ml)，转速为150转/分钟，N2保护下，将其加热回流溶清，加入活性炭(15g)，继续回流搅拌30分钟，温度保持在75?80°C，将其趁热压滤，滤液加热回流溶清后，梯度降温(5?10C /小时)至O?10°C，并保持此温度范围内继续搅拌2小时左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在30°C常压干燥10小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0059]实施例2:低吸湿性的阿立哌唑晶型I的制备
[0060]将实施例1产物于90°C减压(相对真空度:-60千帕)干燥10小时，得到阿立哌唑晶型I270g，纯度大于99.5%。引湿性:引湿前0.05%，引湿后0.06%。粒径D(0.5)为19.730 微米。
[0061]实施例3:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0062]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例I产物(1g)和无水乙醇(80ml)，转速为120转/分钟，N2保护下，将其加热回流溶清，加入活性炭(0.1g)，继续回流搅拌I小时，温度保持在75?80°C，将其趁热压滤，滤液加热回流溶清后，梯度降温(3?8°C /小时)至-10?(TC，并保持此温度范围内继续搅拌30分钟左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在60°C常压干燥6小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0063]实施例4:低吸湿性的阿立哌唑晶型I的制备
[0064]将实施例3产物于110°C减压(相对真空度:-40千帕)干燥4小时，得到阿立哌唑晶型19.2g，纯度大于99.5%。引湿性:引湿前0.09%，引湿后0.14%。粒径D (0.5)为18.474 微米。
[0065]实施例5:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0066]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例I产物(1g)和无水乙醇(150ml)，转速为180转/分钟，N2保护下，将其加热回流溶清，梯度降温(7?12°C /小时)至5?10°C，并保持此温度范围内继续搅拌I小时左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在50°C常压干燥8小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0067]实施例6:低吸湿性的阿立哌唑晶型I的制备
[0068]将实施例5产物于110°C常压干燥6小时，得到阿立哌唑晶型18.6g。引湿性:弓丨湿前0.02%，引湿后0.08%ο粒径D(0.5)为23.151微米。
[0069]实施例7:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0070]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例2产物(1g)和无水乙醇(80ml)，转速为200转/分钟，N2保护下，将其加热回流溶清，加入活性炭(0.3g)，继续回流搅拌45分钟，温度保持在75?80°C，将其趁热压滤，滤液加热回流溶清后，梯度降温(10?15°C /小时)至O?10°C，并保持此温度范围内继续搅拌3小时左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在环境温度下(约10°C )自然晾干30小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0071]实施例8:低吸湿性的阿立哌唑晶型I的制备
[0072]将实施例7产物于105°C常压干燥8小时，得到阿立哌唑晶型19.2g。引湿性:弓I湿前0.07%，引湿后0.11%。粒径D (0.5)为19.957微米。
[0073]实施例9:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0074]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例2产物(1g)和无水乙醇(10ml)，转速为100转/分钟，N2保护下，将其加热回流溶清，加入活性炭(0.5g)，继续回流搅拌15分钟，温度保持在75?80°C，将其趁热压滤，滤液加热回流溶清后，梯度降温(5?10C /小时)至O?10°C，并保持此温度范围内继续搅拌4小时左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在环境温度下(约20°C )自然晾干20小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0075]实施例10:低吸湿性的阿立哌唑晶型I的制备
[0076]将实施例9产物于90°C常压干燥24小时，得到阿立哌唑晶型19.2g。引湿性:弓I湿前0.06%，引湿后0.14%。粒径D (0.5)为16.786微米。
[0077]实施例11:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0078]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例2产物(1g)和无水乙醇(200ml)，转速为50转/分钟，N2保护下，将其加热至50°C，待阿立哌唑完全溶解后，自然降温至环境温度(约20°C )，并保持此温度范围内继续搅拌5分钟左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在10°C减压(相对真空度:-60千帕)干燥15小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0079]实施例12:阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备
[0080]向装有温度计和机械搅拌的反应瓶中，依次加入制备例2产物(1g)和无水乙醇(120ml)，转速为5转/分钟，N2保护下，将其加热回流溶清，加入活性炭(0.3g)，继续回流搅拌5分钟，温度保持在75?80°C，将其趁热压滤，滤液加热回流溶清后，自然降温至环境温度(约35°C )，再冰浴冷却至O?10°C，并保持此温度范围内继续搅拌0.5小时左右，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，将所得固体在70°C减压(相对真空度:-60千帕)干燥3小时，得阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
【主权项】
1.阿立哌唑半乙醇合物β晶型，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱中衍射角2Θ在以下值具有特征峰:17.5° ±0.2° , 19.7° ±0.2° ,23.4° ±0.2° ,24.5° ±0.2° 和27.9° ±0.2° ;优选的，具有如图1所示的粉末X射线衍射光谱图谱。2.如权利要求1所述的阿立哌唑半乙醇合物β晶型，其特征在于:其差示热量扫描显示约在100.00°C和139.95°C处有吸收峰。3.如权利要求1所述的阿立哌唑半乙醇合物β晶型，其特征在于:其红外光谱在以下值具有主要吸收带:2948.6,2823.3，1673.9，1627.6，1446.4，1378.9，1170.6,960.4，和711.6 cm 1O4.权利要求1-3中任一项所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将阿立哌唑置于无水乙醇中，搅拌加热至完全溶解得到阿立哌唑乙醇溶液； (2)在搅拌状态下，析出结晶； (3)分离结晶，结晶经干燥得到阿立哌唑半乙醇合物β晶型。5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于:步骤(I)中所述阿立哌唑与无水乙醇投料比为lg:5ml?lg:20ml,优选lg:8ml?lg: 15ml ;所述的加热温度为50°C至无水乙醇的沸点，优选为无水乙醇的沸点。6.如权利要求4所述制备方法，其特征在于:步骤⑵将阿立哌唑乙醇溶液冷却至室温或室温以下，优选-10?25°C，最优选O?10°C ;所述冷却采用自然降温法或梯度降温法；所述梯度降温法的降温幅度为3?15°C /小时，优选5?10°C /小时。7.如权利要求4所述制备方法，其特征在于:步骤(I)和(2)是一个连续搅拌的过程，所述搅拌的转速为5?200转/分钟，优选50?150转/分钟。8.如权利要求4所述制备方法，其特征在于:步骤(3)所述干燥为环境温度下自然晾干或借助干燥设备进行干燥；借助干燥设备进行干燥的温度为10°C?70°C，优选30°C?60。。。9.权利要求1-3中任一项所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的用途，其特征在于:用于制备低吸湿性阿立哌唑晶型I。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于:阿立哌唑半乙醇合物β晶型制备低吸湿性阿立哌唑晶型I的方法为，阿立哌唑半乙醇合物β晶型在90?110°C干燥4?24小时，优选6?10小时。
【专利摘要】本发明涉及阿立哌唑半乙醇合物的β晶型，其特征在于，具有与图1所示的粉末X射线衍射光谱相同的粉末X射线衍射光谱。本发明还提供了所述阿立哌唑半乙醇合物的β晶型的制备方法及用途。本发明提供的制备阿立哌唑半乙醇合物β晶型和低吸湿性的阿立哌唑晶型I的方法适应大规模的工业化生产，对环境友好。
【IPC分类】C07D215/227, C07C31/08, C07C29/78
【公开号】CN105085397
【申请号】CN201410238468
【发明人】吴明军, 年亦丰, 陈伟铭
【申请人】上海特化医药科技有限公司, 山东特珐曼药业有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月30日
【公告号】WO2015180582A1