物用700nm长波长的低能量的单色光照射。
[0053] 实施例1 制备溴代aza-BODIPY类光敏剂I-1/II-1
涤三次；滴加干燥的DMSO (5 ml)、6_甲氧基-2-乙酰萘（200 mg，I mmol)，室温搅拌半小 时，加入化合物2-苯基氮杂环丙烯（175 mg，1.5 mmol)，室温反应2 h，冰水淬灭。用稀盐 酸调至中性，二氯甲烷萃取，洗涤，无水硫酸镁干燥，淋洗液（^hexane : CH2Cl2 = I : 1) 进行柱层析，合成并环结构的灰白色吡咯V-I (89 mg，30%)。1HNMR (500 MHz，CDCl3): 8(ppm) 8. 56 (br s, 1H),7.84 (d,iJ=1.5 Hz, 1H),7.77 (d, 3/= 8.5 Hz, 1H), 7. 74 (d，3/ = 9. 0 Hz, 1H)，7. 67 (dd，3/ = 9. 0 Hz, 4/ = 2. 0 Hz, 1H)，7. 60 (dd，3/ = 8.5 Hz,iJ=1.5 Hz, 2H), 7.37 (t, 3/= 8.0 Hz, 2H),7.18-7.22 (m, 2H),7.16 (dd, 3/= 9.0 Hz,iJ=2.0 Hz, 1H),7.13 (d,iJ=2.0 Hz, 1H),6.90-6.91 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。MS (ESI (+)): m/z = 300.1 [M+H]+, found 300.1。
[0055] (3)开放体系下，加入吡略V-I (60 mg, 0. 2 mmol)、冰醋酸（I ml)、醋酸酐（0. 5 ml)，冰浴下加入亚硝酸钠（6. 9 mg, 0.1 mmol)，80度下反应0.5 h，碳酸氢钠水洗，二氯甲 烷萃取，旋干。以二氯甲烷为淋洗液，以氧化铝为固定相过柱，旋干溶剂，得到氮杂次甲基二 吡咯W-I深蓝色固体。
[0056] (4)aza_B0DIPY荧光染料的合成。
[0057] (5)将得到的固体VE-1，在氩气保护下，加入1，2-二氯乙烷（10 ml)、三乙胺（0.3 ml)，继续搅拌30分钟。缓慢滴入BF3 .Et2O (0.5 ml)，80度下反应I h。加入冰水淬灭， 二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己 烷，得到铜色固体IX-I (27.6 mg, 42%)。1HNMR (500 MHz, CDCl3): J (ppm) 8.57 (s， 2H)，8.14 (d，3/= 9.0 Hz, 2H)，8.11 (d， 3/= 9.0 Hz, 4H)，7.85 (d，3/= 9.0 Hz, 2H)，7.80 (d，3/= 9.0 Hz, 2H)，7.48 (d， 3/= 7.5 Hz, 4H)，7.43 (t，3/= 7.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H),7. 17 (d, 3/= 7. 5 Hz, 2H),7. 14 (s, 2H), 3.93 (s, 6H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) : 8 (ppm) 159.4, 158.8, 145. 7, 143.4, 135.8, 132.4, 131.0, 130.4,129.3, 128.5, 127.1, 126.8, 119.4, 105.8, 99.9, 55.4, 46.5, 29.6, 8.5. HRMS-MALDI (m/z): [M + H]+ calcd for C42H31BF2N3O2: 658.2477; found: 658.2489. (6)将得到有金属光泽的固体IX-I (23. 6 mg, 0.035 mmol)和 NBS (7. 6 mg, 0.042 mmol)放入圆底烧瓶，在氩气保护下，加入四氯化碳（20 ml)，回流搅拌0.5小时。加入冰 水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为 二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体II-I (16. 7 mg，65%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): J (ppm) 8.51 (s，1H)，8.26 (s，1H)，8.05-8.10 (m，2H)，8.07 (dd，3/ = 9. 0 Hz, 4/ = 2. 0， 1H)，7. 96 (d，3/ = 7. 5 Hz, 2H)，7. 82-7. 86 (m，3H)，7. 78 (d， 3/ = 9. 0 Hz, 1H)，7. 72 (d，3/ = 9. 0 Hz, 1H)，7. 52-7. 55 (m，3H)，7. 46-7. 49 (m， 1H), 7. 41-7. 42 (m, 3H),7. 17-7. 19 (m, 2H),7.12 (dd, 3/= 9. 0 Hz, 4/= 2. 0, 1H),7.07 (d, 4/=2.0, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.91 (m, 3H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3): J (ppm) 162.3, 159.8, 158.9, 147.1, 145.3, 142.9, 136.4, 135.3, 131.6, 131.4, 131.2, 131.1, 130.8, 130.6, 129.9, 129.3, 129.0, 128.6, 128.3, 128.0, 127.9, 127.2, 126.6, 126.2, 125.9, 125.4, 120.2, 119.6, 119.2, 105.7, 55.4, 29.6, 14.1. HRMS-MALDI (m/z): [M + H]+ calcd for C42H30BBrF2N3O2: 736.1583; found: 736.1565。
[0058]将得到的固体IX -I与NBS的投料摩尔比为1:2时，得到化合物1-1。
[0059] 将得到的固体IX -1与NBS的投料摩尔比为1:1时，得到化合物11-1。
[0060] 单线态氧的检测。
[0061] 为了证实所合成的溴代aza-BODIPY光敏剂在PDT上的潜在应用，选用单溴化的 aza-BODIPY光敏剂II-I进行光氧化研究。釆用紫外分光光度法跟踪，用1，3_二苯基异苯 并呋喃（DPBF)作为单线态氧捕捉剂，通过检测DPBF吸光度的下降来评价光敏剂产生单线 态氧的效率。
[0062] 光敏剂在光照条件下进行DPBF降解机理，如图13所示。
[0063] 具体的实验步骤如下： (1)配制DPBF的甲苯溶液，浓度为I. 2X 10 4M作为母液避光保存；（2)配制aza-BODIPY 光敏剂II-I的甲苯溶液，浓度为I. 6 X 10 5M，其中光敏剂II-I在甲苯中吸收为705 nm ; (3) 等体积混合DPBF母液与光敏剂溶液，配制成DPBF为6 X 10 5M和光敏剂浓度为8 X 10 6M的 甲苯溶液；（4)使用0. 5 mW/cm2光强的氙灯作为光源，通过滤光片，选择700 nm的单色光 作为照射光进行照射，分别测定特定时间间隔下的DPBF的紫外吸收。（5)记录光照光敏剂 下DPBF的紫外吸收曲线，进行作图。
[0064] 以上内容是结合具体的优化实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定 本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在 本发明核心构思以氮杂亚甲基二吡咯等配体与BF3 *Et20络合的前提下，还可以做出若干简 单演绎和替换，都应该视为属于本发明的保护范围。作为本发明所属技术领域的域的普通 技术人员来说，在基于本发明在光敏剂光照下产生单线态氧用于治疗肿瘤及病变细胞作用 机理的考虑下，还可以做出若干简单推理，得到本发明的化合物的其他应用，都应当视为属 于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一类并环结构的近红外光敏剂，其特征在于，所述一类并环结构的近红外光敏剂其 通式如式I /II /III/IV所示：在式I/II中，R'选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me) 2、-N(Et)2等基团；在式III/IV中，R"选自0或S; X选自Br或I;代表举例如下所示：2. 根据权利要求1所述的一类并环结构的近红外光敏剂，其特征在于，所述R'选自- 11、-]^、-￡扒-011、-(116、-0￡扒，(]^)2、，伍〇2等基团；1?"选自0或5;父选自阶或1〇3. -类并环结构的近红外光敏剂制备方法，其特征在于，所述方法，包括如下步骤： (1)氮气保护下，将过量NaH加入圆底烧瓶中，滴加干燥的DMS0及相应的酮，室温搅 拌半小时，加入化合物2-苯基氮杂环丙烯，室温反应2h，冰水淬灭，二氯甲烷萃取，洗涤干 燥，柱层析，得到吡咯V/VI固体；V中R'选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me) 2、4出〇2等基团；VI中R〃选自 0 或S; (2) 开放体系下，向圆底烧瓶加入并环吡咯、冰醋酸、醋酸酐，冰浴下加入亚硝酸钠，室 温反应0.5h，碳酸氢钠水洗，二氯甲烷萃取，旋干；以二氯甲烷为淋洗剂，以氧化铝为固定 相过柱，旋干溶剂，得到氮杂次甲基二吡咯W/W固体；W中R'选自-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-N(Me) 2、，伍〇2等基团；VID中R〃选自 0 或S; (3) 在氩气保护下，将得到的固体W/VID加入圆底烧瓶，滴入二氯甲烷、三乙胺，搅拌30 分钟；缓慢滴入BF3 *Et20,室温搅拌反应8小时；冰水淬灭反应，二氯甲烷分液萃取，有机层 水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体 IX/X；仅中1^选自-11、-]^、-￡扒-011、-(116、-0￡扒，(]^)2、，伍〇2等基团；乂中1?〃选自0 或s; (4)将得到有金属光泽的固体IX/X和NBS或NIS放入圆底烧瓶，在氩气保护下，加入 四氯化碳，回流搅拌0. 5h;加入冰水淬灭，二氯甲烷分液萃取，有机层水洗，无水硫酸钠干 燥，旋干，柱层析，展开剂为二氯甲烷/正己烷，得到有金属光泽的固体I/II/III/IV。4.根据权利要求1或3所述的一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法，其特征在 于，所述光敏剂在长波长单色光照射下，产生单线态氧，包含权利要求1所述的重原子取代 aza-BODIPY类光敏剂与检测单线态氧的步骤。
【专利摘要】一类并环结构的近红外光敏剂及其制备方法，涉及一种治疗恶性肿瘤的光动力疗法的光敏剂及其制备方法，本发明提供一类重原子取代近红外aza-BODIPY类光敏剂、其制备方法及其产生单态氧的效率，所述的光敏剂是以氮杂亚甲基二吡咯络合三氟化硼而发展的重原子取代近红外荧光染料aza-BODIPY为母核的新型一系列光敏剂。其通式如式<b>Ⅰ</b><b>/</b><b>Ⅱ</b><b>/</b><b>Ⅲ</b><b>/</b><b>Ⅳ</b>所示。该aza-BODIPY类光敏剂具有并环结构，兼有经典传统染料BODIPY/aza-BODIPY光谱性能等优点。该并环结构的aza-BODIPY类的光敏剂，其吸收波长大于700nm，在长波长单色光源照下，可以深度穿透生物组织；具有低毒性低副作用；电子易于系间窜越，产生单线态氧效率高。
【IPC分类】A61P35/00, C07F5/02, A61K41/00
【公开号】CN105085556
【申请号】CN201510448555
【发明人】姜新东, 习东梅, 苏亚军, 肖林久, 赵九丽
【申请人】沈阳化工大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年7月28日