3D :三维
[0092] Aβ:淀粉样蛋白-β
[0093] Ab :抗体
[0094] AD :阿尔茨海默氏病
[0095] ALS :肌萎缩性侧索硬化
[0096] BCA :二辛可宁酸
[0097] BDNF :脑源性神经营养因子
[0098] b. i. d.:每日两次
[0099] cm :厘米
[0100] d:大
[0101] D :道尔顿
[0102] DMEM:杜氏改良型伊格尔培养基
[0103] ECL :电致化学发光
[0104] EDTA:乙二胺四乙酸
[0105] ELISA:酶联免疫吸附测定
[0106] ERK :细胞外信号调节激酶
[0107] FBS :胎牛血清
[0108] g:克
[0109] h :小时
[0110] HBA :氢键受体
[0111] HBD :氢键供体
[0112] HEPES :4-2-羟乙基-1-哌嗪乙烷磺酸
[0113] HRP :辣根过氧化物酶
[0114] IgG:免疫球蛋白G
[0115] IP:腹膜内
[0116] IV:静脉内
[0117] K32:赖氨酸残基编号32
[0118] kcal :千卡
[0119] kg:千克
[0120] MBP :髓磷脂碱性蛋白
[0121] mg:毫克
[0122] min:分钟
[0123] ml :毫升
[0124] mM:毫摩尔
[0125] mol :摩尔
[0126] MTT :溴化3-(4,5_二甲基噻唑-2-基）-2,5_二苯基四氮唑
[0127] Mff :分子量
[0128] NaCl :氯化钠
[0129] ng:纳克
[0130] nM:纳摩尔
[0131] NS:不显著
[0132] NMR :核磁共振
[0133] NGF :神经生长因子
[0134] nM:纳摩尔
[0135] p :概率
[0136] p75NTR:p75神经营养蛋白受体
[0137] PBS :磷酸盐缓冲盐水
[0138] pmol :皮摩尔
[0139] PMSF:苯基甲基磺酰氯
[0140] PO:经口（口服）
[0141] pro-NGF :NGF的未加工前体
[0142] PVDF:聚偏二氟乙烯
[0143] SDS :十二烷基硫酸钠
[0144] SE :标准误差
[0145] s. e. m?:测量标准误差
[0146] Tris :2_ 氨基-2-(羟甲基）_1，3-丙二醇
[0147] TUNEL :末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记
[0148] yg:微克
[0149] μL:微升
[0150] μ M :微摩尔
[0151] % :百分比
[0152] °C :摄氏度
[0153] 之:大于或等于
[0154] > :大于
[0155] 小于或等于
[0156] < :小于
[0157] 化合物的实施方案
[0158] 当前公开的主题提供对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。在 一些实施方案中，所述化合物结合和/或调节TrkB和TrkA两者；在其他实施方案中，本发 明的化合物结合和/或调节TrkB和TrkC两者；在其他实施方案中，本发明的化合物结合和 /或调节TrkA和TrkC两者。所述化合物可以是BDNF的模拟物，在一些实施方案中具体地 是BDNF的β -转角环2的模拟物。本发明的化合物可根据当前公开的药物化合物以及方 法用于治疗和预防病症，包括但不限于神经病症（例如，神经退行性病症）。
[0159] 一些TrkB结合和/或调节化合物展示激动剂功能，并且因此促进TrkB活化。一 些TrkB结合和/或调节化合物展示部分激动剂功能。这些化合物可用于促进TrkB功能或 在一些情况下用于部分阻断内源性BDNF的功能。抑制BDNF功能可证明适用于预防或治疗 癫痫或其中过量BDNF功能促成潜在疾病机制的其他病症。一些TrkB结合和/或调节化合 物不展示激动剂活性，并且因此可能证明适用作TrkB拮抗剂。
[0160] 当前公开的主题的化合物可分离自天然来源、购自商业来源或通过合成有机化学 领域中已知的方法合成或部分合成，所述技术包括并行和组合合成技术。
[0161] 根据当前公开的主题的一方面，对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的 BDNF β-转角环2的代表性化合物或模拟物可包含具有式（I)或式（II)的结构的化合物， 各自如本文所定义。
[0162] -方面，本申请公开一种式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂 化物：
[0164] 其中X1、X2和X3各自独立地是-H、卤代或C fC6烷基；Ak 1、Ak2和Ak 3各自独立地是 任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C 2_C6烯基或任选取代的C 2_C6炔基；L1、L2和L3各自独立 地是-〇-、_S-、-NH-、-NR a-C (0)NH-、-C(O) NRa-、-C (S) NH-、-C (S) NRa-、-CRaRbCRa,Rb，_ 或-CRa =CRa,;或可替代地，-L LAk1-R^-L2-Ak2-R2和-L 3-Ak3-R3中的一者或两者是-H ;R \R2和 R3 各自独立地是-OH、-NH2、-0R\ -NRaRb、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；并且Ra、 Rb、Rv和各自独立地是-H、卤代或C1-C6烷基。
[0165] 在一个实施方案中，所述化合物不具有下式：
[0168] 在一个实施方案中，本申请公开一种式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、 前药或溶剂化物，其中x1、X2和X 3各自是-H、-F、-Cl或-CH ^Ak1、Ak2和Ak 3各自独立地 是任选取代的(：1-〇5烷基出1、1?2和1? 3各自独立地是-〇!1、-順2、-〇#、-冊^任选取代的 杂环烷基或任选取代的单环杂芳基；并且R\ RB、Rv和俨各自独立地是-H、-F、-Cl、-CH2 或-CH2-CH3。在另一个实施方案中，X1、X2和X 3各自是-H ;Ak 1、Ak2和Ak3各自独立地是任选 取代的C1-C 4烷基；并且R \ R2和R 3各自独立地是-OH、-NH 2、-ORa或-NRaRb;或其药学上可 接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个实施方案中，Ak 1、Ak2和Ak 3各自独立地是任选取 代的 C2-C3烷基；并且 L \L2和 L 3各自独立地是-0-、-C (0) NH-、-C (S) NH-、-C (0) NR A-、-C (S) NRA-、-CH2CH2-或-CH = CH-;或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
[0169] 在一个实施方案中，本申请公开一种式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、 前药或溶剂化物，其中X^X 2和X3中的至少一个是-Cl ;Ak 1Jk2和Ak3各自独立地是任选取 代的C1-C 4烷基；R1、!?2和R3各自独立地是-OH、-NH 2、-0RA或-NRaRb;并且RA、R B、R〃和f中的 每一个各自独立地是-H、_F或-C1。在另一个实施方案中，X^X2和X 3中的至少两个是-Cl ; Ak1、Ak2和 Ak 3各自是 _CH 2_CH2_ 山1、L2和 L 3各自独立地是 _0_、_S_、_NH _、_NR A_、_C(0) NH-、-C (S) NH-、-C (0) NRa-、-C (S) NRa-、-CH2CH2-或-CH = CH-;并且 R1、R2和 R 3各自独立地 是-OH或_順2;或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
[0170] 在一个实施方案中，本申请公开一种具有选自由以下组成的组的结构式的化合 物：
[0172] 或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
[0173] 另一方面，本申请公开一种治疗需要治疗的受试者中可通过接触、活化或抑制 TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式（I)的化合物。 在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：
[0175] 或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
[0176] 在任何公开的方面或实施方案的一种变型中，所述病症选自由以下组成的组：阿 尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病、脊髓损伤、 中风、缺氧、局部缺血、脑损伤、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经移植并发症、运动神 经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、 疼痛、癌症以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的其他病状。
[0177] 另一方面，本申请公开一种治疗受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗 的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式I的化合物。
[0178] 在任何公开的方面或实施方案的一种变型中，本发明的化合物不包括以下中的任 何一种：
[0182] 一方面，本申请公开一种促进细胞存活的方法，所述方法包括用对于TrkB受体分 子具有结合和/或调节特异性的化合物处理表达TrkB的细胞。在一个实施方案中，所述化 合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性。
[0183] 另一方面，本申请公开一种促进细胞存活的方法，所述方法包括用本发明的化合 物处理表达TrkB的细胞。在一个实施方案中，所述化合物具有选自如以上所定义的组I的 式。在任何方面或实施方案的一种变型中，表达TrkB的细胞是神经细胞。在其他如在多发 性硬化症的情况下，可靶向表达TrkB的免疫系统细胞以便调控其功能。因此，在另一个实 施方案中，表达TrkB的细胞是免疫系统细胞。
[0184] 另一方面，本申请公开一种用于活化TrkB受体分子的方法，所述方法包括使含有 TrkB受体分子的细胞与有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物 相接触。在一个实施方案中，所述化合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有 结合和/或调节特异性。
[0185] 一方面，本申请公开一种用于活化TrkB受体分子的方法，所述方法包括使含有 TrkB受体分子的细胞与有效量的本发明的化合物相接触。在一个实施方案中，所述化合物 具有选自如以上所定义的组I的式。
[0186] 一方面，本申请公开一种药物制剂，其包含单位剂量的活性成分和药用级载体，其 中所述活性成分选自由本发明的化合物组成的组。
[0187] 另一方面，本申请公开一种药物制剂，其包含单位剂量的活性成分和药用级载体， 其中所述活性成分是具有选自如以上所定义的组I的式的化合物。
[0188] 在一个实施方案中，所述制剂是用于胃肠外或口服施用的制剂。在本文公开的任 何方面或变型的另一个实施方案中，所述制剂还包含第二活性成分。
[0189] MM
[0190] 出于本发明的目的，所述化合物可通过包括口服、胃肠外、吸入喷雾、局部或经直 肠的各种手段以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂形式来施用。如在此所用 的术语胃肠外包括使用各种输注技术的皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射。如本文所用的 动脉内和静脉内注射包括通过导管来施用。
[0191] 本文公开的化合物可根据适用于所需施用途径的常规工序来配制。因此，本文公 开的化合物可呈这类形式，如油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，并且可含有配制 试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的化合物还可被配制为用于植入或注射的 制剂。因此，例如，所述化合物可与适合的聚合无材料或疏水性材料（例如，配制为在可接 受的油中的乳液）或离子交换树脂一起来配制，或配制为略微可溶的衍生物（例如，配制 为微溶性盐）。或者，活性成分可呈在使用前用适合的媒介物（例如，无菌无热原水）复原 的粉末形式。用于这些施用方法中的每种的适合的制剂可例如在Remington :The Science and Practice of Pharmacy，A. Gennaro,编辑，第 20 版，Lippincott，Williams&Wilkins， Philadelphia，Pa 中找到。
[0192] 例如，用于胃肠外施用的制剂可含有无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植 物来源的油、氢化萘等作为常见赋形剂。具体地说，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合 物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是有用的赋形剂以控制活性 化合物的释放。其他潜在有用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透 栗、可植入输注系统以及脂质体。用于吸入施用的制剂含有例如乳糖作为赋形剂，或可以是 含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂的形 式施用的油性溶液，或作为待鼻内施加的凝胶。用于胃肠外施用的制剂还可包含甘胆酸盐 以用于口腔施用，甲氧基水杨酸酯以用于直肠施用，或柠檬酸以用于阴道施用。
[0193] 本发明的药物组合物可以是呈无菌可注射制剂的形式，如无菌可注射水性或油性 混悬液。这种混悬液可根据已知的技术使用那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。 所述无菌可注射制剂还可以是处于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶 液或悬浮液，如处于1，3-丁-二醇中的溶液或制备为冻干粉末。在可接受的媒介物和溶剂 中可采用的是水、林格氏溶液（Ringei^ s solution)