的化合物，如本文所公开的化合物 中的任一种。
[0230] 在一些实施方案中，如所描述的TrkB受体化合物跨过血脑屏障（BBB)。因此，在 某些实施方案中，脑中TrkB受体化合物的浓度是脑外部的血浆浓度的至少5%、至少10%、 至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至 少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少 95%〇
[0231] 当前公开的主题提供施用对于TrkB受体化合物具有结合和/或调节特异性的化 合物以便改善受试者中由TrkB结合或调节介导的病症的方法。所述方法可包括向受试者 施用有效量的对于TrkB受体具有结合和/或调节特异性的化合物，如本文所公开的化合物 中的任一种。
[0232] 如本文所用，施用可使用本领域的技术人员已知的各种方法中的任一种来实现或 进行。可例如皮下、静脉内、胃肠外、腹膜内、皮内、肌肉内、局部、肠内（例如口服）、经直肠、 经鼻、经口腔、舌下、阴道、通过吸入喷雾、通过药栗或通过呈含有常规无毒生理学上可接受 的载体或媒介物的剂量制剂形式的植入储库来施用化合物。
[0233] 此外，当前公开的化合物可施用至需要治疗的局部区域。这可通过以下实现，例如 但不限于通过在外科手术期间局部输注、局部涂敷、经皮贴剂、通过注射、通过导管、用过栓 剂或通过植入物（所述植入物可任选地是多孔、非多孔或凝胶状材料），包括膜（如硅橡胶 膜）或纤维。
[0234] 施用化合物的形式（例如，糖浆、酏剂、胶囊、片剂、溶液、泡沫、乳液、凝胶、溶胶） 将部分地取决于施用其所经由的途径。例如，对于粘膜（例如，口腔粘膜、直肠、肠粘膜、支 气管粘膜）施用，可使用鼻滴剂、气溶胶、吸入剂、喷雾剂、眼滴剂或栓剂。本文公开的化合 物和药剂可与其他生物活性剂，如镇痛剂、抗炎剂、麻醉剂和可控制TrkB介导的病症的一 种或多种症状或病因的其他药剂一起施用。
[0235] 此外，施用可包括在一段适合的时间内向受试者施用多个剂量。这种施用方案可 在查看本公开之后根据常规方法来确定。
[0236] 在一些实施方案中，施用包括向受试者施用一个剂量或多个剂量以在细胞或细胞 微环境中实现约〇. 10 μ M与约50 μ M之间的化合物浓度。
[0237] 当前公开的主题的化合物可用作药物中的唯一活性剂或可与其他活性成分，例 如，神经营养蛋白或可促进神经退行性疾病中的神经存活或轴突生长的其他因子或药物组 合使用（例如，在时间上接近彼此或甚至在同一制剂中施用）。例如，可通过向受试者施用 对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物与对于p75 NTR分子具有结合和/或 调节特异性的第二化合物来提供协同作用。
[0238] 剂量
[0239] 本发明的化合物通常以约0· 01mg/kg/剂量至约100mg/kg/剂量的总每日剂量口 服施用。或者，所述剂量可以是约〇· lmg/kg/剂量至约10mg/kg/剂量；或约lmg/kg/剂量 至10mg/kg/剂量。在一些剂量中，以约5mg/kg/剂量施用本文所公开的化合物。可采用时 间释放制剂或可在方便的情况下以尽可能多的分次剂量施用所述剂量。当使用其他方法 (例如静脉内施用）时，将化合物以约〇. 05至约10mg/kg/小时、或者约0. 1至约lmg/kg/ 小时的速率施用至受影响的组织。当这些化合物静脉内施用时（如本文所讨论），可容易地 维持这类速率。通常，以约〇. 5mg/kg/剂量至约10mg/kg/剂量范围施用局部施用的制剂。 或者，以约lmg/kg/剂量至约7. 5mg/kg/剂量或甚至约lmg/kg/剂量至约5mg/kg/剂量的 剂量施用局部制剂。
[0240] 药物剂量还可以毫克每平方米体表面积而不是体重来给出，因为这种方法实现与 某些代谢和排泄功能的良好相关性。此外，体表面积可用作成年人和儿童以及不同动物物 种中的药物剂量的公分母（Freireich 等，（1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244)。简 言之，为了将任何给定物种中的mg/kg剂量表达为等效的mg/sqm剂量，将所述剂量乘以适 当的 km 因子。在成人中，100mg/kg 等效于 100mg/kgx 37kg/sq m = 3700mg/m2。
[0241] 本领域的技术人员将理解剂量范围将取决于具体的化合物及其效力。剂量范围 应理解为足够大至产生所需作用，其中改善神经病症和与其相关的症状和/或实现神经细 胞的存活，但不会如此大至引起不可控制的不良副作用。然而，应了解，任何特定患者的具 体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体 重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄速率；以前施用的其他药物；以及经 历治疗的特定疾病的严重性，如由本领域技术人员充分了解。在任何并发症的事件下还可 由个体医师调整剂量。当根据本申请使用本文公开的化合物时，未预期不可接受的毒理学 作用。
[0242] 本文公开的化合物的有效量包括足以产生可测量的生物反应的量。当前所公开的 主题的治疗性化合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以便施用有效于实现针对特定 受试者和/或应用的所需治疗反应的量的活性化合物。优选地，施用最小剂量，并且所述剂 量在不存在剂量限制性毒性的情况下递增至最小有效量。确定和调整治疗有效剂量以及何 时和如何进行这类调整的评价是本领域的普通技术人员已知的。
[0243] 此外，关于当前公开的主题的方法，优选的受试者是脊椎动物受试者。优选的脊椎 动物是温血的；优选的温血脊椎动物是哺乳动物。通过当前公开的方法治疗的受试者令人 希望地是人，但是应了解，当前公开的主题的原理指示关于所有脊椎动物物种（其包括在 术语"受试者"中）的有效性。在这种情况下，脊椎动物被理解为其中治疗神经退行性病症 是合乎需要的任何脊椎动物物种。如本文所用，术语"受试者"包括人受试者和动物受试者 两者。因此，根据当前公开的主题提供兽医治疗用途。
[0244] 因此，当前公开的主题提供治疗哺乳动物（如人）以及由于濒临灭绝而具有重要 性的那些哺乳动物，如西伯利亚虎；具有经济重要性的那些哺乳动物，如在农场饲养供人消 耗的动物；和/或对于人具有社会重要性的动物，如作为宠物或在动物园中饲养的动物。这 类动物的实例包括但不限于：食肉动物如猫和狗；猪，包括家猪、肉猪和野猪；反刍动物和/ 或有蹄类动物如家牛、牛、羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼；以及马。还提供治疗鸟类，包括 治疗濒临灭绝和/或饲养在动物园或作为宠物（包括鹦鹉）饲养的那些种类的鸟类，以及 飞禽，并且更具体地说家禽，即家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们也对人具有经济 重要性。因此，还提供治疗家畜，包括但不限于，圈养猪、反刍动物、有蹄类动物、马（包括赛 马）、家禽等。 实施例
[0245] 一般合成方案
[0246] 标准工序和化学转化以及相关方法是本领域的技术人员熟知的，并且这类方法 和工序已描述于例如标准参考文献中，如Fiesers^ Reagents for Organic Synthesis， John Wiley and Sons，New York，NY，2002 !Organic Reactions，第 1-83 卷，John Wiley and Sons, New York, NY, 2006 ；March J. and Smith M. , Advanced Organic Chemistry，第 6 版，John Wiley and Sons, New York，NY ;以及 Larock R. C. , Comprehensive Organic Transformations，Wiley_VCH Publishers，New York，1999。本文中引用的所有教科书和参 考文献均以引用的方式整体并入。
[0247] 使用具有官能团的化合物的反应可在具有可受保护的官能团的化合物上进行。 "受保护"的化合物或衍生物意指其中一个或多个反应位点或官能团被保护基团封闭的 化合物的衍生物。受保护的衍生物适用于制备本发明的化合物或它们本身；受保护的衍 生物可以是生物活性剂。列出适合的保护基团的综合教科书的实例可见于T. W. Greene， Protecting Groups in Organic Synthesis，第 4 版，John Wiley&Sons， Inc.2007。
[0248] 实施例1 =Ni, N^, 三（2-甲氣基乙基）苯-I, 3,5-三甲酰胺的制备
[0250] 方案1-N\N3, N5-三（2-甲氧基乙基）苯-1，3, 5-三甲酰胺的合成途径
[0252] 向1-1于EtOH中的溶液添加1-2,接着添加2Iwt % EtONa/EtOH，并且在回流下加 热4小时。将反应混合物冷却至室温。通过蒸发除去溶剂且通过柱色谱法（洗脱剂：100 : 0 至95 : 5的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物以得到540mg的1-3。
[0253] 实施例2 =Ni, N气三（2-甲氣基乙基）-Ni,妒，三甲基苯-1,3,5-三甲酰胺 的制备
[0254]
[0255] 方案2-#，#，#-三（2-甲氧基乙基）-#，#，#_三甲基苯-1，3,5_三甲酰胺的合 成途径
[0257] 将2-2和Et3N于CH2C12中的溶液在冰浴中冷却。向此冷反应混合物中添加2-1， 在冰浴中搅拌5分钟并且然后在室温下搅拌1. 5小时。通过蒸发从反应混合物中除去溶剂 且通过柱色谱法（洗脱剂：1〇〇 : 0至95 : 5的CH2C12/Me0H)纯化残余物以得到1. 32 g 的 2-3。
[0258] 实施例3 =Ni, N气三（2-羟乙基）-N\妒，三甲基苯-1,3,5-三甲酰胺的制 备
[0260] 方案3-#，#，#-三（2-羟乙基）-#，#，#_三甲基苯-1，3,5-三甲酰胺的合成途 径
[0262] 将2. 3于CH2Cl2中的溶液冷却至-78°C并且经5分钟逐滴添加 BBr 3。使反应混合 物逐渐温至室温并且搅拌18小时。用水淬灭反应。将有机层分离、经无水~� 4干燥且浓 缩至干。通过柱色谱法（洗脱剂：1〇〇 : 0至70 : 30的CH2Cl2/MeOH)纯化残余物以得到 化合物3-1。
[0263] 实施例4 :用于监测Trk夸体活化和Trk配体的活件的NIH-3T3细朐存活测宙方 皇
[0264] 处于其基线状态的NIH-3T3细胞不表达Trk受体并且可获得表达TrkB受体的稳 定转染系。当在无血清培养基中培养时，它们经历细胞死亡，具有较低基线存活，如通过 Vialight测定所监测，所述测定基于代谢活性检测存活细胞。在这些条件下，可通过TrkB 信号传导作用防止死亡。在不表达TrkB的细胞中，BDNF不防止死亡。所采用的测定方案 和材料是如下：
[0265] 试剂和供应商
[0266] 表达 TrkB 的 NIH-3T3 细胞
[0267] DMEM (Gibco,目录号 11995)
[0268] 热灭活的 FBS (Gibco)
[0269] IOOx 青霉素-链霉素（Invitrogen，目录号 1〇378〇16)
[0270] 遗传霉素（Gibco,目录号10131)
[0271] 24 孔板（Costar 3524)
[0272] 96 白色底板（Corning，3600)
[0273] 6 孔 Costar 培养板（3506)。
[0274] TrypLE Express(Gibco 12605)
[0275] PBS，pH 7. 4 (Gibco 10010)
[0276] BDNF (P印rotech 目录号：450-02)
[0277] ViaLight 试剂盒（LT07-121)
[0278] 初始细胞修复和接种
[0279] 从储存在液氮中的冷冻小瓶修复NIH-3T3细胞且手动解冻或使含有所述细胞的 小瓶通过37°C水浴。洗涤低温保藏培养基且用相等或更大体积的NIH-3T3培养基稀释。在 1000RPM下将沉淀离心沉淀3分钟。丢弃上清液且将沉淀再悬浮于4. 5ml培养基中。将2ml 的细胞添加至6孔Costar培养板上的两个孔，并且将板在37°C、5%二氧化碳下孵育。
[0280] 3T3-TrkB 培养基，每 IOOrnl :
[0281] 90ml DMEM
[0282] IOml 热灭活的 FBS
[0283] Iml Ix青霉素-链霉素
[0284] 0· 5ml遗传霉素
[0285] 分裂细胞并且制备测定板
[0286] 当细胞接近90 % -100 %汇合时（约3-4天生长），将它们重新接种。将来自6孔板 的一个完全孔的一半细胞重新接种至用于测定的24孔板。将上清液从孔中丢弃。将800 μ I 的TrypLE Express添加至6孔板的每个孔，并且将其静置一分钟。将TrypLE Express用 等体积的新鲜培养基中和。将样品在1000RPM下旋转3分钟。丢弃上清液且将沉淀再悬浮 于12. 5ml培养基中。将500 μ 1的细胞添加至24孔板的每个孔中。将板在37°C、5%二氧 化碳下孵育。
[0287] 转移至具有化合物的无血清培养基
[0288] 在重新接种至24孔测定板之后24小时，将细胞转移至具有化合物的无血清培养 基以诱导存活条件。将细胞用测试化合物或BDNF对照生长因子处理72小时，然后使用 ViaLight细胞存活方案测量细胞存活。在48小时时更新培养基和化合物。在24孔板的一 式两份或一式三份孔中对每种条件进行测试。
[0289] 将 BDNF (100, 000ng/ml)稀释至 1 : 100 (即 1 μ I