产物，所述式3化合物的浓溶液对应地需要I-10mL乙二醇二甲醚或 I-10mL乙醇，优选为2-5mL乙二醇二甲醚或2-5mL乙醇；
[0045] 优选地，室温搅拌3小时后过滤。
[0046] 在本发明中，先将酰氯与过量的醇反应，得到含有氯化氢的醇溶液。其中，醇可以 选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇和乙醇。酰氯可以选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰 氯、苯甲酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种，优选为乙酰 §L 〇
[0047] 使用的酰氯与醇的摩尔比为0. 2~0. 95:1，优选为0. 6~1。
[0048] 式1化合物加入上述含有氯化氢的醇溶液中进行醇解反应，式1化合物的用量与 酰氯的摩尔比为1:20~160,优选为1:40~120,进一步优选为1:80~100。
[0049] 式1化合物的醇解反应可以使用lewis酸作为催化剂，使用的Lewis酸优选为氯 化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼、氯化锡中的一种，进一步优选为氯化锌。
[0050] 式1化合物的醇解反应后，浓缩溶剂，可以通过加热浓缩或减压浓缩的方式浓缩 溶剂，更优选地，通过旋转蒸发加热浓缩溶剂，加热温度为40-55°C，优选为45-50°C;浓缩体 积至1/5~1/8,优选1/8,得到式2化合物的浓溶液，该式2化合物的浓溶液可以不经进一 步处理直接用于下一步与氨反应制备式3化合物。
[0051] 式2化合物的浓溶液也可以先进一步地处理得到式2化合物的固体，然后再进行 下一步反应，处理的操作步骤如下：将式2化合物的浓溶液与乙酸乙酯混合，搅拌分散固 体，优选地，以每克所用式1化合物计算，加入10-25mL的乙酸乙酯，更优选为15-20mL。搅 拌3小时，过滤，得固体产物；将固体再次分散在正己烷中，以每克所用式1化合物计算，优 选为加入5-15mL正己烷，更优选为5-10mL，搅拌3小时，过滤，得到式2化合物的固体产物。
[0052] 然后将式2化合物的浓溶液或固体产物溶于乙醇中，若使用式2化合物的浓溶液， 则按每克所用式1化合物计算，用13mL乙醇溶解式2浓溶液；若使用式2化合物的固体产 物，则每克式2固体溶于13mL乙醇。氨可以以氨气形式或以水溶液形式与式2化合物反应， 优选为水溶液形式的氨，更优选为含有20% -25% (w/w)氨的水溶液（NH4OH)。在式2化合 物与氨反应的初期，优选的在〇-l〇°C的冰水浴条件下进行。若使用式2化合物的浓溶液，则 此处每摩尔所用式1化合物，优选为添加2-20mol氨，更优选地添加6-16mol氨，尤其优选 地添加6-13mol的氨；若使用式2化合物的固体产物，则此处每摩尔所用式2化合物，优选 为需要2_20mol氛，进一步优选为需要6_16mol氛，尤其优选为需要6_13mol氛。
[0053] 反应完全，通过旋转蒸发加热浓缩溶剂，加热温度优选为40_55°C，更优选为 45-50°C;浓缩体积至浓缩前溶剂体积的1/5~1/8,优选1/8。然后加入乙酸乙酯和乙二醇 二甲醚或乙醇搅拌分散固体，若使用式2化合物的浓溶液，则每克所用式1化合物，加入的 乙酸乙酯优选为5-20mL，更优选为10-15mL ;乙二醇二甲醚或乙醇优选为Ι-lOmL，更优选为 2-5mL ;若使用式2化合物的固体产物，则按每克式2化合物的固体产物计算，加入的乙酸乙 酯优选为5-20mL，更优选为10-15mL ;乙二醇二甲醚或乙醇优选为Ι-lOmL，更优选为2-5mL ; 搅拌3小时，过滤，干燥，即得到式3化合物的固体产物。
[0054] 本发明的有益效果如下：本发明提供的达比加群酯关键中间体3-(2-(((4-甲脒 基苯基）氨基）甲基）-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙 酯的制备方法避免了直接使用氯化氢气体，且不需要柱层析纯化，简化了操作，并且缩短了 反应时间，提高了收率，有利于达比加群酯关键中间体3-(2-(((4-甲脒基苯基）氨基）甲 基）-1_甲基-N-(吡啶-2-基）-IH-苯并咪唑-5-甲酰胺基）丙酸乙酯的规模化生产。
【附图说明】
[0055] 图1为检测根据本发明的达比加群酯关键中间体的制备方法的一个实施例制备 的达比加群酯中间体的纯度的HPLC图。
[0056] 图2为检测根据本发明的达比加群酯关键中间体的制备方法的另一个实施例制 备的达比加群酯中间体的纯度的HPLC图。
[0057] 图3为检测根据本发明的达比加群酯关键中间体的制备方法的另一个实施例制 备的达比加群酯中间体的纯度HPLC图。
[0058] 图4为检测根据本发明的达比加群酯关键中间体的制备方法的另一个实施例制 备的达比加群酯中间体的纯度HPLC图。
[0059] 图5为检测根据本发明的达比加群酯关键中间体的制备方法的又一个实施例制 备的达比加群酯中间体的纯度HPLC图。
[0060] 图6为检测根据本发明的达比加群酯关键中间体的制备方法的再一个实施例制 备的达比加群酯中间体的纯度的HPLC图。
【具体实施方式】
[0061] 下面结合实施例进一步说明本发明。在以下的实施例中，反应原料中的式1化合 物由上海弘邦医药科技有限公司提供。下面以实例的方式示例性的说明合成方法，其仅作 为具有可能步骤的实施例，而不是对本
【发明内容】
进行限定。
[0062] 实施例1
[0063] 酰氯与醇的摩尔比为0. 6 :1，Lewis酸的用量与式1化合物的用量的摩尔比为 〇. 4 :1，并使用式2化合物的浓溶液
[0064] 室温搅拌下向1.95L(34.5mol)乙醇中缓慢滴加 L47L(20.7mol)乙酰氯，滴 毕继续搅拌3h，然后加入式1化合物100g(0. 207mol)，搅拌至固体完全溶解，再加入 11. 3g(0. 083mol)氯化锌，反应3小时析出白色固体，薄层色谱跟踪，10小时后反应完全。旋 转蒸发加热浓缩溶剂，加热温度45-50°C，浓缩至式2化合物的浓溶液体积约为400ml，加入 1300mL乙醇，搅拌均匀，O-KTC冰水浴下缓慢通入过量的氨气，滴毕，室温搅拌8小时，反应 完全后，浓缩溶剂，至剩余的式3化合物的浓溶液体积约为200mL时，在搅拌下加入1500mL 乙酸乙酯和500mL乙二醇二甲醚，室温搅拌3小时。过滤，得白色的式3化合物的固体产物 100. 3g。
[0065] 收率：96. 9%。HPLC检测纯度为99. 72%。图1和表1分别是检测实施例1得到 的达比加群酯中间体的纯度的图谱和峰结果。
[0068] 实施例2
[0069] 酰氯与醇的摩尔比为0. 95:1，Lewis酸的用量与式1化合物的用量的摩尔比为 〇. 2:1，使用式2化合物的浓溶液
[0070] 室温搅拌下向0.762L(18.8mol)甲醇中缓慢滴加1.26L(17.8mol)乙酰氯，滴 毕继续搅拌3h，然后加入式1化合物100g(0. 207mol)，搅拌至固体完全溶解，再加入 5. 65g(0. (Mlmol)氯化锌，反应3小时析出白色固体，薄层色谱跟踪，10小时后反应完全。 旋转蒸发加热浓缩溶剂，加热温度45-50°C，浓缩至约400ml，加入1300mL乙醇，搅拌均匀， O-KTC冰水浴下缓慢滴加含有重量比为25%的氨的氨水192mL，滴毕，室温搅拌8小时， 反应完全后，浓缩溶剂，至剩余的式3化合物的浓溶液体积约为300mL时，在搅拌下加入 1500mL乙酸乙酯和300mL乙醇，室温搅拌3小时。过滤，得到白色的式3化合物的固体产物 98. 8g〇
[0071] 收率：95. 4%，HPLC检测纯度为99. 55%。图2和表2分别是检测实施例1得到的 达比加群酯中间体的纯度的图谱和峰结果。
[0074] 实施例3
[0075] 酰氯与醇的摩尔比为0. 2:1，Lewis酸的用量与式1化合物的摩尔比为1. 5:1，使 用式2化合物的浓溶液
[0076] 室温搅拌下向5. 37L(95. 3mol)乙醇中缓慢滴加 I. 35L(19. Imol)乙酰氯，滴 毕继续搅拌3h，然后加入式1化合物100g(0. 207mol)，搅拌至固体完全溶解，再加入 42. 4g(0. 31mol)氯化锌，反应3小时析出白色固体，薄层色谱跟踪，10小时后反应完全。通 过减压浓缩的方式浓缩溶剂，浓缩至式2化合物的浓溶液体积约为900ml，加入1300mL乙 醇，搅拌均匀，〇_1〇1：冰水浴下缓慢滴加含有重量比为20%的氨的氨水3831^，滴毕，室温 搅拌8小时，反应完全后，浓缩溶剂，至剩余的式3化合物的浓溶液体积约为320mL时，在搅 拌下加入HOOmL乙酸乙酯和200mL乙二醇二甲醚，室温搅拌3小时。过滤，得白色的式3 化合物的固体产物97. 4g。
[0077] 收率：94. 1 %。HPLC检测纯度为99. 49%。图3和表3分别是检测实施例1得到 的达比加群酯中间体的纯度的图谱和峰结果。
[0080] 实施例4
[0081] 酰氯与醇的摩尔比为0. 6:1，Lewis酸的用量与式1化合物的摩尔比为0. 4:1，使 用式2化合物的固体产物
[0082] 室温搅拌下向1.40L(34.5mol)甲醇中缓慢滴加 L47L(20.7mol)乙酰氯，滴 毕继续搅拌3h，然后加入式1化合物100g(0. 207mol)，搅拌至固体完全溶解，再加入 11. 3g(0. 083mol)氯化锌，反应3小时析出白色固体，薄层色谱跟踪，10小时后反应完全。加 热浓缩溶剂，加热温度45-50°C，浓缩至约400ml，加入1800mL乙酸乙酯，搅拌3小时，过滤， 得到固体粗产物，向固体粗产物中加入500mL正己烷，搅拌3小时，过滤，得到117. 1克式2 化合物的固体产物。
[0083] 将上述式2化合物的固体产物用1520mL乙醇溶解，搅拌均匀，冰水浴下缓慢滴加 含有重量比为