一种以孕烯醇酮为原料合成胆固醇的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体设及一种酱族化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 胆固醇又称胆酱醇，一种环戊烧多氨菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发 现了胆固醇，1816年化学家将运种脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动物 体内，尤W脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。胆固醇是动物 组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素DW 及酱体激素的原料。
[0003] 目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球 菌感染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安 全的胆固醇合成方法。
[0004] 传统的从皂素W孕締醇酬为原料合成胆固醇的反应通式如下（CN1772760A): 阳0化]
[0006] 该现有技术W黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇（化合物01)，步骤长， 收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。
[0007] 所W，开发一种合成方法简便，环保，收率高，成本低，适合工业化生产的路线就显 得尤其重要。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的不足之处，本发明的目的是提出一种W孕締醇酬为原料合成 胆固醇的方法。
[0009] 实现本发明目的的技术方案为：
[0010] 一种W孕締醇酬为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：
[0011] 1)孕締醇酬（化合物02)在化晚中与苯横酷氯反应生成横酸醋，横酸醋在甲醇中 加醋酸钟回流反应，经浓缩、结晶得6-甲氧基-3, 5-环-5 a -孕酱-20-酬（化合物03);
[0012] 2)=苯基麟与1-氯-4-甲基戊烧在非质子溶剂中反应得4-甲基戊基=苯基氯化 麟溶液；
[0013] 3)在氮气或惰性气体保护下，向步骤2)所得的4-甲基戊基S苯基氯化麟溶液中 加入叔下醇钟，然后与6-甲氧基-3, 5-环-5a-孕酱-20-酬（化合物03)进行Wittig反 应，经中和、浓缩、过滤，得6-甲氧基-3, 5-环-5a-胆酱烧-20 (22)-締（化合物04);
[0014] 4)在手性麟配体化巧-t-Bu化Si地OS和锭催化剂1，5-环辛二締氯化锭二聚体 的催化下，6-甲氧基-3, 5-环-5a-胆酱烧-20 (22)-締（化合物04)在有机溶剂中进行不 对称氨化反应，经过滤、浓缩、结晶，得6-甲氧基-3, 5-环-5a-胆酱烧（化合物05);
[0015] 5)6-甲氧基-3,5-环-5a-胆酱烧（化合物05)在水溶液中，用硫酸催化水解脱 保护反应，经浓缩、过滤得胆固醇（化合物01)。
[0016] 本发明提出的方法，合成路线为：
[001引其中，步骤1)中孕締醇酬（化合物02):苯横酷氯：醋酸钟的摩尔比为1.0:1. 1~ 1. 3 :3. 0 ~5. 0。
[0019] 优选地，步骤1)中孕締醇酬（化合物02)与化晚的质量体积比为100g:400~ SOOmU步骤1)生成横酸醋的反应的时间为20~30小时。步骤1)中，横酸醋在甲醇中加 醋酸钟在回流状态下反应1. 5-2. 5小时。
[0020] 步骤1)中，化晚是横酷化反应溶剂，主要是溶解孕締醇酬W及缚酸作用。
[OOW步骤1)中，中间体横酸醋和（化合物W)均应在(TC左右收集。
[0022] 其中，步骤2)中所述非质子溶剂为甲苯、四氨巧喃、乙二醇二甲酸中的一种，S苯 基麟按照质量体积比60~130g: 1200mL溶于非质子溶剂中，加热至回流的溫度，蒸馈、分水 至溶液澄清；在氮气或惰性气体保护、溫度0~40°C条件下加入1-氯-4-甲基戊烧
[0023] 优选地，步骤3)wittig反应中各反应物的摩尔比为：6-甲氧基-3, 5-环-5a-孕 酱-20-酬（化合物03) 苯基麟：1-氯-4-甲基戊烧：叔下醇钟=1. 0 :1. 5~3. 0 :1. 5~ 3. 0 :1. 8 ~3. 6〇
[0024] 其中，步骤3)Wittig反应后，用酸进行中和，所述酸为质量分数30~40%的工业 浓盐酸，或为质量分数50~60 %的工业浓硫酸；6-甲氧基-3, 5-环-5a-孕酱-20-酬（化 合物 03):酸=1.0 :2. 0 ~4. 0。
[0025] 其中于，步骤4)所述不对称氨化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选 自乙醇、冰醋酸、二氯甲烧、甲苯、四氨巧喃、乙二醇二甲酸中的一种或多种，6-甲氧 基-3, 5-环-5a-胆酱烧-20 (22)-締（化合物04)与有机溶剂的质量体积比为100g:800~ 1500mL。所述有机溶剂优选为乙醇。
[0026] 其中，步骤4)所述不对称氨化反应中各反应物的重量比为：6-甲氧 基-3, 5-环-5a-胆酱烧-20 (22)-締（化合物04):手性麟配体[化巧-t-BuJosiphos]: 锭催化剂（1，5-环辛二締氯化锭二聚体）=1. 0 :0.OOOl~0. 0003 :0.OOOl~0. 0003。
[0027] 进一步地，所述步骤4)不对称氨化反应在充氨气的反应容器中进行，氨气的压力 达1~5大气压（atm)，反应溫度40~60°C，反应时间15~20小时。
[0028] 其中，步骤5)的水溶液中溶有溶质，所述溶质为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氨巧 喃中的一种，溶质与水的体积比为2~4:2。考虑到环境、收率等因素，优选步骤5)在冰醋 酸和水中进行，冰醋酸和水的体积比为3 :2。
[0029] 本发明的有益效果为：
[0030] 本发明提出的方法，W孕締醇酬为起始原料，经醋化反应、Wittig反应（魏巧息反 应）、不对称氨化反应、脱保护反应，将现有方法的6步反应简化成4步反应，并且省去了W 皂素为起始原料路线中消耗大量盐酸和锋粉的开环反应。
[0031] 本合成方法工艺简单，消耗原辅料少，摩尔收率可高达97%W上；生产成本低，工 艺环保，因而既经济环保又便于工业化实施。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合具体实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。W下实施例 用于说明本发明，但不应用来限制本发明的范围。
[0033] 如无特别说明，所采用的方法和设备均为本领域常规的技术手段。
[0034] 实施例1:化合物（03)的合成
[0035]1000 mL的反应瓶中加化晚SOOmU孕締醇酬（02)lOOg，苯横酷氯61g，室溫下揽拌 反应24小时，然后将反应液倾入大量冰水中，析出大量固体，过滤，滤饼用清水洗涂，抽干 得中间体横酸醋湿品。将横酸醋湿品溶于1000 mL的甲醇中，加醋酸钟93g，反应混合物加热 至回流，在回流条件下反应2小时，停止加热回流；减压浓缩至约剩200mL甲醇，冷冻结晶得 化合物（03)96.OOg,摩尔收率91.93%;
[0036] 实施例2化合物（03)的合成
[0037] 合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的苯横酷氯、醋酸钟 的用量分别调整为67g和124g。
[0038] 得化合物（03)96. 36g，摩尔收率92. 27%。
[0039] 实施例3化合物（03)的合成
[0040] 合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的苯横酷氯、醋酸钟 的用量分别调整为73g和155邑。
[0041] 得化合物（03)95.72g，摩尔收率91. 66%。
[0042] 实施例4化合物（04)的合成
[0043] 在2000ml玻璃反应瓶中，加甲苯1200ml，揽拌，加S苯基麟63g，加热至回流，蒸 馈、分水至甲苯澄清。停止加热，在氮气保护下降溫至40°CW下，加1-氯-4-甲基戊烧29g， 加完后，再加热回流反应2小时。
[0044] 停止加热，在氮气保护下降溫至20°CW下，保溫分次加入叔下醇钟共32g，揽拌30 分钟后，加化合物（〇3)52g，加完后，再加热回流反应4小时。展开剂为苯/丙酬=5/1，点 板测试得知反应完成，冰水浴降溫至KTCW下，缓慢转入冰水浴降溫的酸溶液中（自