39 (m, 6H),2. 29 (s, 3H),2. 26 (s, 6H),2. 23-2. 22 (m，1H)，2. 10-2. 02 (m，2H)〇
[0151]HRMS(ESI)m/zcalcdforC2SH3SBr4N403:798. 2423 ;found:797. 2431 [M-H] + 〇
[0152] 实施例14
[0153] -种AplyzanzineA衍生化合物，该化合物的结构式如下I-o所示：
[0154]
[0155] 上述AplyzanzineA衍生化合物式I-〇的具体制备方法同实施例8-致，这里不 再赘述，区别有于将实施例8中的吡咯烷采用Ν-苯基哌嗪代替进行具体实施，得到相应的 最终米黄色固体产物AplyzanzineΑ衍生化合物式I-〇,以式II化合物为基准，摩尔收率 为 47%。
[0156] 将上述得到米黄色固体产物AplyzanzineA衍生化合物I-〇进行相应的分析，具 体分析结果如下所示：
[0157]熔点：46°C_47。
[0158]iH-NMR(400MHz，CDC13)δ: 7. 40 (s，2H)，7. 30 (s，2H)，7. 27-7. 25 (m，1H)，6. 96-6. 9 1 (m, 3H), 6. 86-6. 83 (m, 1H), 4. 11 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 05 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 84 (s, 3H) ,3. 53-3. 48 (m, 1H), 3. 39-3. 34 (m, 1H), 3. 25-3. 22 (m, 4H), 3. 19-3. 16 (m, 1H), 3. 06 (dd,J= 14. 0, 7. 6Hz, 1H)，2. 74-2. 67 (m, 8H)，2. 25 (s, 6H)，2. 15-2. 09 (m, 2H)。
[0159]HRMS(ESI)m/zcalcdforC37H41Br4N403:860. 3117 ;found:861. 3118[M+H] + 〇
[0160] 实施例15
[0161] -种AplyzanzineA衍生化合物，该化合物的结构式如下I-p所示：
[0162]
[0163] 上述AplyzanzineA衍生化合物式
I-p的具体制备方法同实施例8-致，这里不 再赘述，区别有于将实施例8中的吡咯烷采用N-对甲氧基苯基哌嗪代替进行具体实施，得 到相应的最终浅黄色固体产物AplyzanzineA衍生化合物式I-p，以式II化合物为基准， 摩尔收率为28%。
[0164] 将上述得到浅黄色固体产物AplyzanzineA衍生化合物I-p进行相应的分析，具 体分析结果如下所示：
[0165] 熔点：43°C_44°C。
[0166] 匪R(400MHz，CDC13)δ:7. 42(s，2H)，7. 32(s，2H)，6· 93-6. 90(m，2H)，6· 85-6 .83 (m, 2H), 4. 12 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 4. 06 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 77 (s, 3H), 3 .55-3. 46 (m, 1H), 3. 41-3. 37 (m, 1H), 3. 19-3. 16 (m, 1H), 3. 14-3. 11 (m, 4H), 3. 06 (dd,J= 14. 0, 7. 6Hz, 1H)，2. 76-2. 68 (m, 8H)，2. 26 (s, 6H)，2. 13-2. 09 (m, 2H)。
[0167]HRMS(ESI)m/zcalcdforC34H42Br4N404:890. 3377 ;found:891. 3373[M+H] + 〇
[0168] 随机选取上述实施例3-15得到的相应产物进行抗菌性能的测试，具体采用金黄 色葡萄球菌和大肠杆菌为测试对象。
[0169] 具体采用常规的测试方法如下：
[0170] 1.用接种环挑取菌落3-5个，接种于4-5mL的Μ肉汤中，35°C孵育2-6h，增菌后的 对数生长期菌液用MH肉汤校正浓度，约含1~2X108CFU/mL。
[0171] 2.取无菌96孔板，B~Η孔各加ΜΗ肉汤培养基99yL;A孔加ΜΗ肉汤培养基 199μL和最适稀释度的受试化合物溶液1μL。Β~Η孔分别加入最适稀释度倍比稀释的浓 度梯度药物各1μL，最后每孔加测试细菌100μL，各孔中DMS0含量均不超过0. 5%;阳性 药物按一定浓度梯度进行稀释后每孔加100μL再加测试细菌100μL。各药敏板于35°C培 养。
[0172] 3.将接种好的药敏板，置35°C普通空气孵箱中孵育16~20h，用肉眼观察每孔的 浑浊度。以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。
[0173] 以下表1是本发明实施例中得到的相应化合物作为药物对相应细菌的抑制作用 (MICμg/mL)，具体测试结果如下表1所示：
[0174]表1 :
[0175]
[0176] 本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领 域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替 代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
[0177] 尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练 技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
【主权项】
1. 一种AplyzanzineA衍生化合物，其特征在于，该化合物结构式如下式I所示：上述式I中，所述η为0~2的整数； 上述中的Ri和R2各自独立的选自C1-C4的烷基或苄基，且所述Ri和R2不同 时为甲基；2. -种如权利要求1所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方 法包括W下步骤： 在缩合剂的存在下，使式II化合物与式III化合物进行缩合反应，得到式I化合物AplyzanzineA衍生化合物；其中，式II化合物中的η、Ri和R2均与式I化合物中相应的η、R1和R2-一对应。3. 根据权利要求2所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述缩 合剂为碳二亚胺类缩合剂，且所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂时，还加入HOBt。4. 根据权利要求3所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述 碳二亚胺类缩合剂选自二环已基碳二亚胺及其盐酸盐、二异丙基碳二亚胺及其盐酸盐或 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺及其盐酸盐。5. 根据权利要求2-4任意一项所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征在 于，所述缩合反应在酷胺类有机溶剂中进行，且所述酷胺类有机溶剂选自N，N-二甲基甲酯 胺或N，N-二甲基乙酷胺。6. 根据权利要求2-4任意一项所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征 在于，所述缩合反应的溫度为20°C~35°C;所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1 : 1. 05 ~1. 20。7.根据权利要求2-4任意一项3所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征 在于，所述式II化合物的合成方法如下： A、在缚酸剂存在下，使式V化合物与式VI化合物二漠烧控在酷胺类溶剂或酬类溶剂中 进行反应，得到式W化合物；上述式VI化合物中η为0~2的整数； Β、在碱性条件下使式W化合物与式W化合物仲胺类化合物在能够与水互溶的溶剂中 进行反应，反应结束后，加入酸性试剂进行脱氨基保护基处理，然后，加入碱性试剂调抑值 至碱性，得到式II化合物；上述式W和式II化合物中的Ri和R2均与式I化合物中相应的R1和R2-一对应。8. 根据权利要求7所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中 所述缚酸剂选自碳酸钢、碳酸钟和碳酸氨钢中的一种或几种；所述酷胺类溶剂选自N，N-二 甲基甲酯胺或N，N-二乙基甲酯胺；所述酬类溶剂为丙酬。9.根据权利要求7所述AplyzanzineA衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤B 中所述能够与水互溶的溶剂选自四氨巧喃或N，N-二甲基甲酯胺。10. -种如权利要求1所述AplyzanzineA衍生化合物的应用，其特征在于，所述 AplyzanzineA衍生化合物用于制备具有抗菌活性的药物。
【专利摘要】本发明涉及一种Aplyzanzine？A衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。为了解决现有的Aplyzanzine？A类化合物具有抗菌活性的化合物较少的问题。提供一种该衍生化合物及其制备方法和应用，该方法包括在缩合剂的存在下，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行缩合反应，得到相应的最终产物式I化合物Aplyzanzine？A衍生化合物。本发明的Aplyzanzine？A衍生化合物是一类新颖的、具有较高抗菌活性且对金黄色葡萄球菌或大肠杆菌具有较好的抑制作用，能够用于制备具有抗菌活性的药物。且本发明化合物只需要采用一步法即可合成，具有工艺简单、易于操作的优点，有利于工业化产生。
【IPC分类】A61K31/495, C07D295/088, C07C231/02, A61K31/4453, C07C237/20, A61P31/04, A61K31/5375, A61K31/40, A61K31/165
【公开号】CN105237495
【申请号】CN201510639830
【发明人】叶海伟, 周丽萍, 奚立民, 陈云华, 吴翰桂
【申请人】叶海伟, 台州职业技术学院
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年9月30日