)Z-7- [ (1R，2R，3R，5S) -3-羟基-5-苯基-2- (3-氧代癸基）环戊基]-5-庚烯酸 异丙酯为代表的脂肪酸衍生物对青光眼的应用的剂量相比也有增加。因此，为了解决由于 防腐剂（如苯扎氯铵）引起的副作用的问题，本发明中优选眼用组合物基本上不含有苯扎 氯铵。
[0142] 本说明书中，术语"基本上不含苯扎氯铵的眼用组合物"意味着所述组合物不包含 苯扎氯铵，或所述组合物包含给定浓度的或更少的苯扎氯铵。在本发明中，所述眼用组合物 的苯扎氯铵浓度小于〇.Olw/ν%，优选〇. 〇〇5w/v%或更少，并且更优选0. 003w/v%或更少。 此外，使用无防腐剂如苯扎氯铵的无菌单位剂量制剂（例如，日抛的或单剂量单位）是本发 明优选的方式之一。
[0143] 包含本发明脂肪酸衍生物的药物组合物可用于治疗黄斑水肿。
[0144] 本发明将通过实施例的方式进行更详细的描述，但本发明并不局限于此。
[0145] 制剂实施例1
[0146] 将各个组分溶解于纯化水中以调整至下示的各个w/v%，并将溶液无菌过滤，然后 填充到灭菌的低密度聚乙烯容器中，得到眼用溶液（一滴的体积：约35μL)。
[0149] 制剂实施例2
[0150] 通过吹气填充封闭系统（BlowFillSealsystem)使用通过将各个组分溶解在纯 化水中以调整至下示的各个w/v%并无菌过滤制得的溶液获得无菌单位剂量（日抛型）的 眼用溶液。
[0151]
[0152] 制剂实施例3
[0153] 通过吹气填充封闭系统使用通过将各个组分溶解在纯化水中以调整至下示的各 个w/v%并无菌过滤制得的溶液获得无菌单位剂量（单个单位剂量型）的眼用溶液。
[0156] 测试实施例1
[0157] 将制剂实施例1的眼用溶液给药于与轻度黄斑水肿并发症相关的视网膜色素变 性的患者。
[0158] 患者（女性，年龄51)第0周
[0159] 视网膜色素变性（原发性）
[0160] 并发症：轻度黄斑水肿（双眼）、白内障（双眼）
[0161] 高曼（Goldman)视野测试：视网膜色素变性后期（双眼）。
[0162] 所述眼用溶液每一次给药滴入两滴（间隔5分钟），每日两次，24周。治疗前（0 周）和治疗后（24周），评估患者眼睛的黄斑。通过使用光学相干断层成像（0CT)确定水肿 或囊肿的存在或不存在进行评估。结果示于表1。
[0163] 表1OCT的检查结果（光学相干断层成像）
[0164]
[0165] 通过每次给药滴入两滴，每日两次，发现黄斑水肿得到改善。根据结果可知，本发 明的组合物通过眼局部给药能够治疗黄斑水肿。
[0166] 测试实施例2
[0167] 脂肪酸衍生物在兔模型中抑制视网膜血管渗漏的效果。
[0168] 动物：⑶79B兔（有色素）。每组包含7只动物。
[0169] 测试组合物：
[0170] 1)含0.15￥八％(+)2-7-[(11?，21?，31?，53)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基）环 戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制剂实施例1的组合物
[0171] 2) 4w/v% 曲安奈德：康宁克通迟释型（Retard) (Bristol-Myers SquibbJapan,Tokyo,JP)(阳性对照）
[0172] 3)(+)2-7-[(11?，21?，31?，53)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基）环戊基]-5-庚 烯酸异丙酯的媒介物（包含制剂实施例1中除了（+)Z-7_[(1R，2R，3R，5S)-3-羟基-5-苯 基-2-(3-氧代癸基）环戊基]-5-庚烯酸异丙酯以外的成分）（对照）。
[0173] 制备视网膜血管渗漏模型动物。将重组人血管内皮细胞生长因子 (rhVEGF)500ng(于50μ1中）玻璃体内地注射到动物右眼中。注射rhVEGE后立即将50μ1 测试组合物1或2玻璃体内地注射到动物的右眼中。未对左眼进行治疗（既没有rhVEGE， 也没有测试组合物）。
[0174] 注射rhVEGE47小时后，将50mg/kg荧光素钠（lOw/v%，在生理盐水溶液中）通 过耳静脉注射到动物中。注射荧光素钠一（1)小时后，通过使用角膜分光光度计测量治疗 眼和未治疗眼玻璃体中的荧光强度。根据测量值，计算反映渗漏的荧光强度的曲线下面积 (AUC)和AUC的比率（治疗眼/未治疗眼，即右眼/左眼）。将（+)Z-7_[(1R，2R，3R，5S)-3-羟 基-5-苯基-2- (3-氧代癸基）环戊基]-5-庚烯酸异丙酯和曲安奈德给药组的AUC比率与 对照组的AUC比率相比，得出对视网膜血管渗漏的抑制（％)。结果示于下表2。
[0175] 在施用（+)Z-7- [ (1R，2R，3R，5S) -3-羟基-5-苯基-2- (3-氧代癸基）环戊 基]-5-庚烯酸异丙酯测试组中，荧光素渗漏被抑制了 65%。在曲安奈德组（阳性对照 组）中，荧光素渗漏被抑制了 84%。结果表明（+)2-7-[(11?，21?，31?，55)-3-羟基-5-苯 基-2-(3-氧代癸基）环戊基]-5-庚烯酸异丙酯能够抑制由于血-视网膜屏障降解 (degradation)而导致的视网膜血管渗漏或血管高渗透性（vascularhypermeability)，因 此对治疗黄斑水肿而言是有用的。
[0176] 表2对hrVEGB诱导的视网膜血管渗漏的抑制
[0177]
[0178] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但 本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征 以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发 明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围 和公开范围之内。
【主权项】
1. 式α)所示的化合物或其盐，其中，Ar表示芳基； L选自氧、羟基、卤素、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烧醜基氧基或氧代； A 选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH20H、-C0CH 20H、-COOH、-C00CH3 或其盐、醚、酯或者酰胺； B 选自单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH-、-C =C-CH2-或-CH2-C = C-; 札选自饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取代的 或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个碳原 子任选地被氧、氮或硫取代； Ra选自饱和的或不饱和的低级或中级二价脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基是未取 代的或是被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环（低级）烷基、环 (低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的；低级烷氧基；低级烧醜基氧基； 环（低级）烷基；环（低级）烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基； 任选地，五元环具有至少一个双键。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar表示苯基。3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L表示羟基。4. 根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，L表示羟基。5. 根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于，B表示-CH2-CH2-。6. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其特征在于，A表示-CH(CH3)2。7. 根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其特征在于，Ra是含有6-10个C原子的 烃。8. 根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其特征在于，Ra是含有7个C原子的烃。9. 根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其特征在于，&是-CH2-CH = CH-CH2-CH2-CH2-，并且Ra是含有7个C原子的烃。10. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式（II)所示的结构 式，其中，Ar、L、A、B、Ri的含义与权利要求1所定义的相同； &和X2选自氢、低级烷基或卤素； R2选自单键或低级亚烷基；并且 R3选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、 芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物，所述化合物如式(I)所示其中，各符号的含义如说明书中所定义。本发明提供的式(I)所示的化合物或其盐，能够以非侵入的方式给药于需要的患者，治疗黄斑水肿，减轻了患者施用药物带来的痛苦感，并且本发明药物组合物副作用小，可以作为常规非处方药施用。
【IPC分类】C07C405/00, A61P27/02, A61K31/5575, A61K31/216
【公开号】CN105330578
【申请号】CN201410396456
【发明人】李飞
【申请人】无锡成博科技发展有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年8月12日