一种亚甲基蓝的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种亚甲基蓝的制备方法。
【背景技术】
[0002] 如式（1)所示亚甲基蓝，分子量为319. 86,英文名称是methylene blue，化学名称 为3, 7-双（二甲氨基）吩噻嗪-5-鑰氯化物，是一种吩噻嗪盐。
[0004] 其最早由德国化学家Heinrich Caro于1876年以氯化锌盐的形式合成出来。亚 甲基蓝能够与亚硝酸盐或者氰化物形成无毒络合物，是一种解毒药，也可以用于治疗尿路 结石，闭塞性脉管炎、神经性皮炎及口腔溃疡等方面。
[0005] 目前，文献报道的有关亚甲基蓝的制备主要有以下三种方法：
[0006] 方法 1 :J.Am.Chem.Soc.，1940,62(1)，204-211文献报道采用对氨基，，1二甲基 苯胺为起始原料，在过量的三氯化铁存在下，与硫化氢的盐酸溶液发生氧化加成，再经过氯 化钠盐析得到亚甲基蓝粗品，后用水重结晶得到亚甲基蓝产品。该方法合成得到亚甲基蓝 产品收率只有8%，收率太低，不具备商业化价值。合成工艺路线如下：
[0008] 方法2 :US4212971和CN200610201306. 9的专利中提供的合成方法为，以N，N-二 甲基苯胺为原料，经二氧化锰或重铬酸钠氧化，硫代硫酸钠取代，得到2-氨基-5-二甲氨基 苯基硫代磺酸，后者与N，N-二甲基苯胺缩合后，再经二氧化锰或者重铬酸钠和硫酸铜氧化 环合，得到亚甲基蓝粗品，最后用水结晶得到亚甲基蓝成品。合成工艺路线如下：
[0010] 该路线是目前工业化合成亚甲基蓝的主要方法，反应过程中均需要采用二氧化锰 或者重铬酸钠进行氧化，含铬、含锰废水毒性很大，且产生大量的二氧化锰废渣，对环境污 染极大；在环保意识日益增强的今天，该路线不利于工业生产。
[0011] 方法3 :J.Phys.0rg.Chem.，12，194-200(1999)研究了还原亚甲基蓝使用三氯化 铁氧化成亚甲基蓝的方法；CN201210195299(维斯塔实验室有限公司）采用吩噻嗪为原料， 先用亚硝酸钠硝化、乙酸酐保护氨基，再经过还原得到3,7_二甲胺基乙酰吩噻嗪；最后经 过盐酸水解、三氯化铁氧化得到高纯度的亚甲基蓝。合成工艺路线如下：
[0013] 该路线虽然避免了对环境污染严重的二氧化锰和重铬酸钠，但是硝化反应产生 大量的氧化氮废气和含酸废水，对环境影响也非常大；文献第四步收率只有30%，原料成 本很高。最后一步，使用大量的三氯化铁进行氧化，产品里铁离子含量偏高，需要多次洗涤， 产生大量的强酸性含铁废水，对环境影响较大。
[0014] 上述三种方法的反应过程中均对环境污染严重，方法1使用大量的硫化氢和氯化 铁，且收率偏低，不适合工业化生产；方法2产生大量的二氧化锰废渣或者重铬酸钠等废 水；方法3硝化反应产生红棕色的氧化氮废气和硝化废水很难处理，氧化反应产生大量的 含铁强酸性废水。现有的制备路线都面临很大的环保压力，不是理想的绿色合成工艺。
【发明内容】
[0015] 本发明针对现有技术中存在的环保问题，以绿色合成为目的，革除了传统工艺里 的重铬酸钠、二氧化锰、三氯化铁等，从工艺安全性、适用性等方面出发，提供了一种新颖的 亚甲基蓝制备方法。
[0016] 本发明的技术方案是：以对硝基苯胺和硝基苯在碱存在下进行芳香亲核取代反应 得到4,4'-二硝基二苯胺；再将4,4'-二硝基二苯胺在多聚甲醛存在下，使用钯碳进行 氢化得到4,4'-二甲氨基二苯胺；然后将4,4'-二甲氨基二苯胺在硫和碘存在下，进行 环合得到4,4'-二甲氨基吩噻嗪；再用氧化剂进行氧化得到亚甲基蓝粗品，最后用纯化水 精制得到亚甲基蓝产品。
[0017]
[0018] 包括如下步骤：
[0019] 步骤1 :4,4'-二硝基二苯胺（4)的制备
[0021] 将4-硝基苯胺、固体强碱和二甲基亚砜（DMS0)投入至反应瓶内，滴加硝基苯，大 约30分钟；滴加结束，开始通入氧气升温至50-85°C，反应至HPLC检测4-硝基苯胺< 1. 0% (通常情况反应8小时）；反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液进行减压蒸馏去除 溶剂和硝基苯，加入甲苯结晶得到4, V -二硝基二苯胺（4)。
[0022] 步骤1中，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所述的反应温度为50_85°C，更优 选为60-75°C ;所述的硝基苯与4-硝基苯胺的摩尔比例为1~5 : 1，优选为3~4 : 1。
[0023] 步骤2 :4,4'-二甲氨基二苯胺（3)的制备
[0025] 将4,4'-二硝基二苯胺（4)、钯碳、多聚甲醛和溶剂投入至高压釜内，在 0. 1-0. 5MPa的氢气压力下，慢慢将温度升到80-120°C，氢化反应至4，f -二硝基二苯胺 <0.2% (通常情况反应12小时）。反应结束后，过滤去除钯碳催化剂；滤液减压脱溶，残 留物为4,4'-二甲氨基二苯胺（3)，直接用于下一步。
[0026] 步骤2中，所述的极性的溶剂为DMF、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)、N-甲基吡咯烷 酮（NMP)，优选N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)。
[0027] 所述的还原反应温度范围为10_150°C ;优选为80_120°C。
[0028] 步骤3 :4，4'-二甲氨基吩噻嗪（2)的制备
[0029]
[0030] 将4,4'-二甲氨基二苯胺（3)、溶剂、硫和碘投入至密闭釜内，将温度慢慢升到 150-200°C反应约5小时。反应结束后，降温至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于 下一步氧化反应。
[0031] 步骤3中，所述的反应温度为150-200°C，优选160-180°C。
[0032] 所述的反应所使用的溶剂为DMF、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、环丁砜；优选N-甲基吡咯烷酮（NMP)。
[0033] 步骤4 :亚甲基蓝⑴的制备
[0035] 向步骤3得到的4，f -二甲氨基吩噻嗪（2)的反应溶液中滴加冷却的盐酸，控制 滴加温度小于l〇°C ;滴加结束，在0-10°C下加入氧化剂，保持反应2小时，过滤得到亚甲基 蓝粗产品。该粗产品用纯化水结晶，得到亚甲基蓝精品。
[0036] 步骤4中，所述的反应温度为0_50°C，更优选为0-10°C。
[0037] 所述的反应所使用的氧化剂为空气、氧气、亚硝酸钠，考虑到环保问题，优选氧气。
[0038] 有益效果：
[0039] 1、本发明专利是对传统亚甲基蓝合成工艺的革新，以对硝基苯胺和硝基苯在碱存 在下进行芳香亲核取代反应，得到4,4'-二硝基二苯胺；再与多聚甲醛用钯碳催化氢化的 方法进行还原得到4,4'-二甲氨基二苯胺，然后与硫和碘进行闭环得到4,4'-二甲氨 基吩噻嗪；最后用氧气进行氧化得到亚甲基蓝。第一步是芳香亲核取代氢的反应，反应的副 产物只有水，一般通过添加氧化剂，如氧气，可以提高这类反应的效率；Flexsys公司将芳 香亲核取代氢反应应用于4-氨基二苯胺的合成，解决了环境污染问题，并因此荣获1998年 度美国总统绿色化学挑战奖。最后一步，使用氧气代替了现有制备工艺中使用的氧化剂三 氯化铁、亚硝酸钠等。
[0040] 2、该路线未见文献报道，是一条全新的亚甲基蓝制备工艺，产品纯度高，在合成过 程中避免使用有毒有害物质，产生的废弃物非常少，对环境非常友好达到了绿色环保的要 求。
【附图说明】
[0041] 图1实施例1得到的亚甲基蓝样品HPLC检测图谱
[0042] 图2实施例1得到的亚甲基蓝样品i-NMR图谱
【具体实施方式】
[0043] 通过下述实施例子将有助于科研人员理解本发明的技术要点，但是不能限制本发 明的内容。
[0044] 实施例1
[0045] 步骤1 :4,4'-二硝基二苯胺（4)的制备
[0046] 在1L的反应瓶内，投入138. 2g 4-硝基苯胺、160g氢氧化钠和900g二甲基亚砜， 搅拌下滴加369g硝基苯，大约30分钟。然后升温至60-70°C，并持续通入氧气，反应8小时 后取样HPLC检测控制4-硝基苯胺< 1. 0%;反应结束，将反应液进行过滤，去除固体；滤液 在10-20mmHg下减压蒸馏去除溶剂和硝基苯，加入200g甲苯和250g水，搅拌降温结晶；过 滤得到的固体分别用200g水洗涤2次，在50°C下热风循环烘干得到232.5g 4,4'-二硝 基二苯胺（4)，收率为89%。
[0047] 步骤2 :4,4'-二甲氨基二苯胺（3)的制备
[0048] 将60.0g 4,4'-二硝基二苯胺（4)、4.0g 5%钯碳、36.5g多聚甲醛和600ml DMAC 投入至高压釜内，氢气置换后控制氢气压力0. l-o. 4MPa ;然后将温度慢慢升到80-120°C反 应约8小时。反应结束后，将物料冷却至室温过滤去除钯碳催化剂；滤液在5-10mmHg下高 真空脱去溶剂，残留物为4,4'-二甲氨基二苯胺（3)粗品，直接用于下一步。
[0049] 步骤3 :4,4'-二甲氨基吩噻嗪（2)的制备
[0050] 将步骤2得到的4, V -二甲氨基二苯胺（3)粗品、600ml N-甲基吡咯烷酮（NMP)、 15g硫和0. 5g碘投入至密闭釜内，将温度升到180-200°C反应约3小时。反应结束后，降温 至室温过滤去除不溶解的固体，滤液直接用于下一步氧化反应。
[0051] 步骤4 :亚甲基蓝⑴的制备
[0052] 将步骤3得到的NMP反应溶液冷却至0_5°C，慢慢滴加40g 30%的盐酸，控制温度 〇-l〇°C，然后通入氧气控制温度0-10°C直至氧化反应结束。在0-10°C下继续搅拌2小时， 过滤得到亚甲基蓝粗品。将粗品加入400g纯化水，再加入lg浓盐酸和2g EDTA，升温溶解 之后降温至20-25°C，过滤得到固体，用3*50g冷至5-10°C的纯化水洗涤固体三次。在50°C 下减压烘干得到亚甲基蓝精品25. 9g，收率30%，纯度99. 01 %。
[0053] 1H 匪R(D20,400MHz)，62· 91 (2N(CH3)2,12H)，6. 55(Ar-H，2H)，6. 78(Ar-H，2H)， 7. 01(Ar-H,2H).
[0054] 产品的HPLC和H-NMR，见附图1和附图2。
[0055] 本发明人采用的亚甲基蓝（1)检测方法如下：
[0056]
[0057] 附梯度洗脱