药物Lesinurad轴手性对映体的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad (即2- (5-溴-4- (4-环丙基 萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸）的轴手性对映体，特别涉及R构型对映体、 及其在制备药物中的用途，该药物可用于治疗或者预防组织尿酸水平异常的病状、尤其是 高尿酸血症和痛风。
【背景技术】
[0002] 尿酸是黄嘌呤氧化的产物。尿酸代谢水平异常会导致许多病症，包括痛风、高尿酸 血症、红细胞增多症、髓样化生、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心 病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、 尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银肩病或结节病等。近年来，由于人们现代生活 习惯的改变，诸如痛风、高尿酸血症的患病率逐年上升。目前全球痛风患者高达2000多万。 流行病学研究表明，美国成年人患病率为3. 9%，全美有约830万痛风患者。在中国，成人高 尿酸血症的患病率为8. 4%，高于女性的7. 0% ;城市居民明显高于农村居民，高达14. 9%。 痛风是由单钠尿酸盐（MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸 排泄减少所致的高尿酸血症直接相关（主要病因）。高尿酸血症不仅是痛风的直接诱因，还 与代谢综合征、II型糖尿病、高血压、慢性肾病等密切相关。
[0003]目前，用于抗高尿酸血症的药物主要有3大类：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸氧化酶 和尿酸盐转运蛋白l(URATl)抑制剂。
[0004] 黄嘌呤氧化酶抑制剂是以黄嘌呤氧化酶作为靶点，通过抑制其作用减少尿酸而有 效降低血尿酸水平，其代表药物为托匹司他、别嘌呤醇及非布索坦等。
[0005] 尿酸氧化酶是一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，存在 于多数哺乳动物体内，但不存在人类体内。尿囊素是一种惰性和水溶性嘌呤代谢物，易于排 泄，主要经肾脏排泄。由于人体内缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳动物那样迅速氧化消除尿 酸。因而，通过引入外源性尿酸氧化酶可降低人体内的血尿酸水平。研究显示，尿酸氧化酶 能够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者，代表药物有 拉布立酶、培戈洛酶等。
[0006] URAT1是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞刷 状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1基因突变将导致低尿酸血症，而URAT1 基因敲除小鼠也表现出尿酸排除增加和低尿酸血症，提示URAT1是肾脏尿酸代谢的重要转 运蛋白。URAT1抑制剂通过抑制肾脏URAT1对尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸 水平的效果显著，代表药物为苯溴马隆及丙磺舒。
[0007] Ardea Biosciences公司研发一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所 示，化学名：2_(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸、或者 2_[ [5-溴-4- (4-环丙基-1-萘）-4H-1，2, 4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS :878672-00-5。 lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高 尿酸血症的痛风患者。
[0009] 2012年阿斯利康公司耗巨资12. 6亿美元收购Ardea Biosciences公司获得了该 药。并开展了 lesinurad 200mg或者400mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关 的高尿酸血症的临床试验。2015年第4季度，美国FDA关节炎专家委员会（AAC)以10 :4 的投票推荐FDA批准lesinurad 200mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高 尿酸血症。研究人员指出，lesinurad 400mg加别噪醇对照组中，肾相关的不良事件和肾结 石的发病率较高，这也许可以解释阿斯利康公司决定把200mg剂量提交批准的原因，但是 200mg对于别嘌醇对照组的附加效应并不显著。通过对超过500例健康人和痛风患者的研 究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸。因此高剂量的治疗效果和高剂量导致的肾 毒性是一对难以调和的矛盾。
[0010]目前针对这种高尿酸血症和痛风疾病的治疗药物的开发非常迟缓，难以开发出提 高治疗有效性的化合物，各大医药公司在这一方向上均没有很大的进展。
【发明内容】
[0011] 发明人惊奇地发现，lesinurad分子中含有手性轴中心，因此存在下述两种不同的 空间构型，其空间构型不可叠加，从而使lesinurad分子存在光学异构体。
[0013] 该手性轴使得lesinurad可以呈互为镜像的两种光学活性对映体的形式单独 存在，即式II所示的右旋对映体（R-(2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基）-4Η-1，2,4-三 唑-3-基硫基）乙酸）和式III所示的左旋对映体（S-(2-(5-溴-4-(4-环丙基 萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基硫基）乙酸）。
[0014]
[0015] 因此，现有技术的lesinurad实质上是一种（R, S)_构型的消旋体。遗憾的是，迄 今为止尚没有关于lesinurad消旋体、光学活性对映体等相关内容的报道，原因可能在于 该化合物的空间位阻不大，导致人们难以发现轴手性存在之故。客观地讲，由于这种分子结 构相对简单、空间位阻小的"蒙蔽"，本领域技术人员忽视了该化合物分子结构中轴手性的 存在，以致没能深入研究下去。
[0016] 发明人更惊奇地发现，这两种R构型轴手性对映体和S构型轴手性对映体可以 得到分离或者分别制备。比如通过采用液相分离的方法制备，能够有效地获得上述两种 lesinurad轴手性对映体异构体。
[0017] 在对这两种R构型轴手性对映体和S构型轴手性对映体的研究中，本发明人出乎 意料的发现，式Π 所示的R型轴手性对映体相比式III所示的S型对映异构体在对体外 URAT1表达细胞尿酸输送具有更好的抑制活性；而且更让人吃惊的是，R型对映异构体在低 浓度时和lesinurad消旋体相比具有突出的URAT1抑制活性。研究还发现，S型对映异构 体与R型对映异构体和lesinurad消旋体的作用机制可能也不相同，有自己的特点和开发 潜力，其用途包括、但不仅限于URAT1抑制活性。
[0018] 研究结果显示，选择单一型异构体在低于预期剂量的条件下，可能表现出更为优 秀的治疗效果。另外，相对于lesinurad消旋体作用机制导致的肾毒性，R构型对映体的给 药剂量的大大下降也是我们所期盼的，极具临床意义。换言之，R构型对映体的药物或者药 物组合物在达到消旋的lesinurad治疗URAT1抑制效果时，只需要更低的剂量，这样非常好 地避免了消旋的lesinurad高剂量导致肾毒性、低剂量又无法产生药效而导致的矛盾，对 于lesinurad药物的上市起到了积极的推动作用，使得lesinurad药物造福于人类的前景 陡然变得光明。
[0019] 因此，本发明的第一个目的在于提供一种药物Lesinurad的R构型轴手性对映体、 或其药学可接受的盐。
[0020] 本发明的第二个目的在于提供药物Lesinurad的S构型轴手性对映体、或其药学 可接受的盐。
[0021] 本发明的第三个目的在于提供上述R构型轴手性对映体或其盐、S构型轴手性对 映体或其盐的制备方法。
[0022] 本发明的第四个目的在于提供上述R构型轴手性对映体或其盐、S构型轴手性对 映体或其盐在制备药物中的用途，该药物可用于治疗或者预防组织尿酸水平异常的病状、 尤其是高尿酸血症和痛风。
[0023] 本发明的第五个目的在于提供一种药物组合物，其包括上述R构型轴手性对映体 或其盐、以及/或者S构型轴手性对映体或其盐。
[0024] 为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0025] 1.式II所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基） 乙酸的R构型轴手性对映体、或其药学可接受的盐：
[0027] 其中，所述药学可接受的盐是指任何可以与式II所示R构型轴手性对映体形成盐 形式、不影响其光学活性、便于给药、或者便于制备、并且不会导致毒副作用等不良反应的 盐。
[0028] 2.式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基）-4Η-1，2, 4-三唑-3-基硫基） 乙酸的S构型轴手性对映体、或其药学可接受的盐：
[0030] 其中，所述药学可接受的盐是指任何可以与式II所示R构型轴手性对映体形成盐 形式、不影响其光学活性、便于给药、或者便于制备、并且不会导致毒副作用等不良反应的 盐。
[0031] 3.包含上述1项所述R构型轴手性对映体或其盐的轴手性对映体混合物，其中，R 构型轴手性对映体或其盐的摩尔百分含量约为100-70% mol，上述2项所述S构型轴手性 对映体或其盐的摩尔百分含量约为0-30% mol。
[0032] 换言之，上述1项所述R构型轴手性对映体或其盐在特定条件下可以含有适 量的S构型轴手性对映体或其盐，从而呈现为轴手性对映体混合物，但其并非为消旋的 lesinurad〇
[0033] 4.包含上述2项所述S构型轴手性对映体或其盐的轴手性对映体混合物物，其中， S构型轴手性对映体或其盐的摩尔百分含量约为100-70% mol，上述1项所述R构型轴手性 对映体或其盐的摩尔百分含量约