2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1,2,3-三唑及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及2-甲基-9-吖啶（对甲苯 基）-1，2, 3-三唑及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据不完全统 计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症。
[0003] 吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗 菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活。三氮唑衍生物作为新型的 具有抗肿瘤潜力的化合物，已成为药物化学研发的热点与重点。三唑环中的三个氮原子及 其独特的五元芳香氮杂环结构使三唑环易发生多种非共价键相互作用，如氢键、与金属离 子配位以及发生疏水作用、Ji-Ji堆积、静电作用等，因此三唑环易与生物体内多种酶和受 体结合，表现出多种生物活性，很多三唑类药物在临床上可用作治疗乳腺癌、卵巢癌等癌 症。但目前尚未见有通过在吖啶环的9-位上连接1，2, 3-三唑环的结构合成吖啶-1，2， 3-三唑类衍生物的相关报道。
[0004] 阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD)，又称早老性痴呆，是一种渐进性的神经 退化疾病，表现为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社 交受到障碍，随着病情的加重，甚至丧失独立生活的能力。由于AD病涉及多种病理过程， 使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过 程。而乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE)，又称胆碱水解酶（acetylcholine hydrolase)，其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱 (ACh)，从而达到中止神经冲动的传递，它是胆碱酯酶家族的主要成员，它的选择性抑制剂 可应用于AD病的治疗。具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的吖啶类药物主要为四氢吖啶，四氢吖 啶衍生物用于AD病的治疗成为热点研究领域之一，但存在半周期短、其外周胆碱能刺激和 肝脏毒性等作用，不利于患者长期服用。
[0005] 本课题组进行了 2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2, 3-三唑的合成及药物方面的 应用研究，发现2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2, 3-三唑不仅具有良好的抗肿瘤活性，而 且对乙酰胆碱酯酶具有很好的抑制活性，也具有发展成为治疗阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD)疾病的药物的良好应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种化合物2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2, 3-三唑及其 制备方法和应用，该化合物具有抗肿瘤活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用，具有发展成 为治疗肿瘤和阿尔茨海默病药物的良好应用前景。
[0007] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了 2-甲基-9-吖啶（对甲苯 基）-1，2, 3-三唑，其结构式为式（VI):
[0009] -种2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）_1，2, 3-三唑的制备方法，包括以下步骤：
[0010] 步骤一、以邻溴苯甲酸和对甲基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，正戊醇作为 溶剂，经乌尔曼反应，得到化合物N-苯基-2-甲基邻氨基苯甲酸，备用；
[0011] 步骤二、将N-苯基-2-甲基邻氨基苯甲酸以三氯氧磷关环，得到化合物2-甲 基_9_氯P丫啶，备用；
[0012] 步骤三、将2-甲基-9-氯吖啶溶于二甲基甲酰胺中，与叠氮化钠进行亲核取代反 应后，得到化合物2-甲基-9-叠氮吖啶，备用；
[0013] 步骤四、将对甲基苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入维生素 C钠、无水硫酸 铜，以及2-甲基-9-叠氮吖啶进行反应后，抽滤，滤饼重结晶，即得所述2-甲基-9-吖啶 (对甲苯基）-1，2,3_三唑。
[0014] 优选的是，所述的2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法中，具体 包括以下步骤：
[0015] 步骤A、将5-6重量份的邻溴苯甲酸、3-4重量份的对甲基苯胺、7-8重量份的碳酸 钾和0. 1-0. 5重量份的铜粉混合，再加入20-30重量份的正戊醇作为溶剂，在130-150°C 下回流搅拌1. 5-2. 5h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加500-700重量份的水，在 75-85°C下反应15-25min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH = 2,析 出大量淡绿色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物N-苯基-2-甲基邻氨基苯甲 酸，备用；
[0016] 步骤B、将4-5重量份的N-苯基-2-甲基邻氨基苯甲酸及20-25重量份的三氯氧 磷置于反应器中，混合均匀后，于10_20min内通过油浴将反应物加热至85-90°C，当发生剧 烈反应时，立即撤去油浴；若反应过于猛烈，可用冷水冷却反应器，待沸腾趋缓后，再将油浴 温度升高至135-140°C，反应1. 5-2. 5h ;反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷 却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物a中，再用氯仿和氨水的混合物b洗涤反 应器的内壁后，倒入混合物a中，放置25-30min，不再有未溶解的固体后，分离出氯仿层，水 层继续用氯仿萃取，萃取完后，再分离出氯仿层，合并两次得到的氯仿层，向其中加入无水 氯化钙，干燥一夜后，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2-甲基-9-氯吖啶，备用；
[0017] 步骤C、将0. 45-0. 5重量份的2-甲基-9-氯吖啶溶于15-20重量份的二甲基甲酰 胺中，再加入〇. 1-0. 15重量份的叠氮化钠和8-12重量份的水，在55-65°C下反应1. 5-2. 5h 后，静置，待晶体析出后，抽滤，得到淡绿色晶体，即2-甲基-9-叠氮吖啶，备用；
[0018] 步骤D、将0. 11-0. 12重量份的对甲基苯乙炔加入8. 5-9重量份的体积分数为 50%的叔丁醇水溶液中，然后入0. 03-0. 05重量份的维生素 C钠、0. 015-0. 025重量份的无 水硫酸铜和〇. 23-0. 27重量份的2-甲基-9-叠氮吖啶，在55-65 °C下反应1. 5-2. 5h后， 抽滤，所得固体用水洗涤后，用乙腈重结晶，得褐色块状晶体，即2-甲基-9-吖啶（对甲苯 基）-1，2,3_三唑。
[0019] 一种2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2,3_三唑的用途，所述2-甲基-9-吖啶 (对甲苯基）-1，2, 3-三唑在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
[0020] 一种2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2,3_三唑的用途，所述2-甲基-9-吖啶 (对甲苯基）-1，2, 3-三唑在制备治疗老年痴呆病的药物中的应用。
[0021] 本发明至少包括以下有益效果：
[0022] 本发明所制备的化合物经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性， 可作为抗肿瘤药物方面的应用。
[0023] 本发明所制备的化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定表明，该化合物对乙 酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性，可作为治疗阿尔茨海默病的药物方面的应用。
[0024] 本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明所述的2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2, 3-三唑晶体的分子结构 透视图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0027] 需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所 述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0028] 实施例1
[0029] 2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）-1，2,3_三挫，其结构式为式（VI):
[0031] -种2-甲基-9-吖啶（对甲苯基）_1，2, 3-三唑的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 步骤一、以邻溴苯甲酸（I