一种氧化白藜芦醇的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氧化白藜芦醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氧化白藜芦醇，英文名称：Oxyresveratrol，化学名为4-[ (E)-2-(3, 5-二羟基苯 基）乙烯基]苯-1，3-二醇。氧化白藜芦醇是一种多羟基反式二苯乙烯类天然产物白藜芦 醇的衍生物，天然化合物反式二苯乙烯类物质具有抗癌效果等多种高校生物活性，对治疗 心血管疾病、病毒感染、糖尿病、中枢神经系统紊乱、减肥、抗炎等疾病具有出色疗效。氧化 白藜芦醇是一种有效的酪氨酸抑制剂，除此之外还具有很强的皮肤色素沉淀作用，以及抗 疱疹、抗病毒、抗氧化、保护神经以及脑缺血发生时抑制细胞凋亡的作用，另外，氧化白藜芦 醇还具有美白、保肝作用。
[0003] 近年来，有学者指出氧化白藜芦醇是最有前景的可供研发的具有多种药理作用的 功能性食品的化合物，并且药代动力学研究显示氧化白藜芦醇通过口服吸收后能迅速的醛 糖酸化，通过尿液排出或者其他非肾线路排出体外。这表明氧化白藜芦醇作为口服药或者 相关食品安全且低毒性。随着现代化发展，新的制剂技术以及研发能力的提高，氧化白藜芦 醇以及甙类的天然植物进行深入探索与研发就显得格外有价值，无论是在药品还是在食品 领域，氧化白藜芦醇及其甙类的生产研发具有重要的意义。氧化白藜芦醇的结构式如下：
[0004]
[0005] 到目前为止，已经在多种植物中发现氧化白藜芦醇的存在，如桑叶、白千层、麻藤、 波罗蜜、藜芦中都有报道含有氧化白藜芦醇。关于植物中提取氧化白藜芦醇的报道比较少， 如佟志远、颜新培等发表了从桑枝中氧化白藜芦醇的分离的方法，采用乙醇提取法获得桑 枝粗提液，通过硅胶柱、葡聚糖柱柱层析法分离制备桑枝氧化白藜芦醇样品，但是未对收率 报道，其工艺过程也过于复杂。因为植物在氧化白藜芦醇的含量普遍偏低，植物资源逐渐减 少，开发一种化学合成的方法制备其产品具有较大意义。
[0006] 中国科学院广州研究所的孙洪宜等以3,5_二羟基苯乙酮（1)为原料，经甲基化及 Willgerodt-Kindler重排反应得到3,5_二甲氧基苯乙酸（3)，3,5_二甲氧基苯乙酸（3) 与2,4_二甲氧基苯甲醛（4)经Perkin反应构建二苯乙烯骨架，再经脱羧及脱甲基异构化 反应得到目标产物氧化白藜芦醇（7)，总收率为30%。此方法原料3,5_二羟基苯乙酮价格 高且市场无大货供应，脱羧反应过程中温度较高条件苛刻，后处理难以操作。Reimann以3， 5-二（三甲基硅氧基）苯甲酸甲酯为起始原料，经还原及脱保护得到3,5_二羟基苄醇，再 经溴化、苯羟基酯化保护后制备得到Wittig试剂，进而与2,4_二（三甲基硅氧基）苯甲醛 经Wittig反应得氧化白藜芦醇。此合成方法同样存在步骤繁琐、原料昂贵、反应条件苛刻 和收率低等诸多缺点。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的问题是一种收率高、原料易得且适用于工业化生产的氧化白藜 芦醇的合成新方法。
[0008] 解决上述问题的技术方案：所提供的氧化白藜芦醇的合成方法，包括以下步骤：
[0009] 步骤1 :将原料3,5_二甲氧基苯甲醇与三氯氧磷回流反应，待反应完全后加压回 收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥后得3, 5-二甲氧基氯苄；
[0010] 步骤2 :将所得的3, 5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯在溶剂DMF回流反应，待反 应完全后加入催化剂甲醇钠溶液，再加入2,4_二甲氧基苯甲醛和DMF的混合溶液，得四甲 氧基^苯乙稀；
[0011] 步骤3:将所得的四甲氧基二苯乙烯、无水三氯化铝和二甲苯回流反应，待反应完 全后，得氧化白藜芦醇。
[0012] 上述步骤1具体是：将原料3,5_二甲氧基苯甲醇与3-5倍量的三氯氧磷回流反 应，待反应完全后，加压回收溶剂至原体积的1/3,降温至0_5°C，搅拌过滤，水洗至中性，减 压干燥得3, 5-二甲氧基氯节。
[0013] 上述步骤2具体是：将步骤1所得的3, 5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯在溶剂 DMF回流反应，采用TLC检测，待反应完全后加入质量浓度为28 %催化剂甲醇钠溶液，再加 入2,4_二甲氧基苯甲醛和DMF的混合溶液，待反应完全后浓缩溶剂至原体积的二分之一， 加水和甲醇搅拌，过滤，水洗至中性得粗品，甲醇精制，得四甲氧基二苯乙烯；
[0014] 上述3,5_二甲氧基氯苄与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1 :1-1.2 ;所述3,5_二甲 氧基氯苄与溶剂DMF的质量比为1 :2-5 ;所述3, 5-二甲氧基氯苄与甲醇钠的质量比为1 : 0. 5-1. 5 ;所述3, 5-二甲氧基氯苄与2,4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1 :1-1. 2 ;所述混合 溶液中2,4_二甲氧基苯甲醛和DMF的质量比为1. 5-2. 5:1。
[0015] 上述步骤3具体是：将步骤2所得的四甲氧基二苯乙烯、无水三氯化铝和二甲苯 回流反应，待反应完全后倒入冰水中，加入乙酸乙酯，分层有机层水洗，干燥得到棕色粗品， 甲醇精制，得氧化白藜芦醇；所述四甲氧基二苯乙烯、无水三氯化铝和二甲苯质量比为1 : 4-6 ：5-10〇
[0016] 本发明的优点：
[0017] 本发明经过Wittig-Homer反应，原料易得，收率高，成本低，同时适合工业化生 产。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1
[0019] 1、3, 5-二甲氧基氯苄的制备
[0020] 干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷126ml，升 温回流，约2h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5°C，慢慢滴加水 150ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体45g，收率96. 7%。
[0021] 2、四甲氧基二苯乙烯的制备
[0022] 干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5_二甲氧基氯苄37.2g，亚磷酸三甲 酯278,01^8〇1111，升温回流反应4.511，11(：检测，原料3,5-二甲氧基氯苄消失。降温至 5-10 °C，滴加28 %的甲醇钠溶液29. 8g，滴完保持此温度搅拌2h，滴加2,4-二甲氧基苯甲醛 36. 5g+20mlDMF配成的溶液，滴完室温反应3h，浓缩回收二分之一的溶剂，加水200ml，甲醇 50ml，搅拌2h，过滤，水洗中性后粗品75g，80ml甲醇精制，干燥后得到白色固体51. 4g。收 率 63. 4%。
[0023] 3、氧化白藜芦醇的制备
[0024] 室温下，干燥的500ml四口反应中，投入四甲氧基二苯乙烯28. 5g，无水三氯化铝 114g，二甲苯160g，慢慢升温回流，8h后，TLC检测，反应完毕。降温至室温，倒入冰水中， 加入乙酸乙酯40ml，分层有机层水洗，干燥得到棕色粗品，10%的甲醇精制，得到白色固体 11. 3g收率 59. 8%。
[0025] 实施例2
[0026] 1、3, 5-二甲氧基氯苄的制备
[0027] 干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷150ml，升 温回流，约2h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5°C，慢慢滴加水 180ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体42. 5g，收率91. 3%。