一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别是一种药品的制备方法，具体地说 是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂丁酸氯维地平的制备方法。 二、
【背景技术】
[0002] 丁酸氯维地平(clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲 基-1，4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其结构式如下式(I)所示：
[0004] 丁酸氯维地平是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由阿斯利康公司研发，其注 射用乳剂于2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。用于降低不宜口服或口服治疗 无效患者的血压，也可用于治疗外科手术时血压控制及术后急性血压升高。丁酸氯维地平 能选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，导致细胞内缺乏足够的钙离子，从而 松弛血管、降低血压。
[0005] 丁酸氯维地平的合成路线较多，专利W09512578公开了8条路线，而文献（中国医药 工业杂志，2009,40(10)，P791-793)报道有10种合成方法，其中较为典型的合成方法为:先 制得4_( 2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二駿酸甲基(2-氛基乙基）酯(式 (III))，式(III)经选择性酯水解得4-(2,3_二氯苯基)-1，4_二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰 基-3-吡啶羧酸(式（II))，式（II)与正丁酸氯甲酯缩合制得丁酸氯维地平(式（I))。合成路 线如下：
[0007] 式（II)为式（III)水解物，合成工艺简单，具体制备方法在专利US6350877、 W02000031035和文献（中国新药杂志，2012，21 (20)，P2368-2370)中已有详细的报道。
[0008] 式（III)的合成较为复杂，文献报道主要有三种方法：
[0009]文献（Chemical&PharmaceuticalBulletin;vol.41 ;nb. 1;(1993) ;P108_116)米 用2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯（IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)在乙醇中环合得式（III)。
[0011]文献（Chemical&PharmaceuticalBulletin;vol·42;nb·8; (1994);P1579-1589) 将2,3-二氯苯甲醛（VI)、乙酰乙酸甲酯（VII)和3-氨基巴豆酸氰乙酯（V)-锅煮而得式 (III)。
[0013]文献(他七6仰。7。168;丫〇1.39;1113.2;(1994) ;?591-602)以3-(2-氰基）5-甲基（41〇-4_(2，3-二氯苯基)_6_氧代-2-( (1R)_1_苯乙基)氨基-2-庚稀-3，5-二羧酸酯(VIII)为起始 原料，经胺化环合得式(III)。
[0015] 以上三种方法合成所得式（III)，纯度较低，杂质大，尤其是过量投料及未反应的 原料残留量大，产品颜色深，需要进一步精制脱色处理(如专利CN201210027889.3)，或者在 后续式（II)合成过程中分步进行水解成盐和酸化析晶（如专利CN201310017727.6)，生产周 期长，操作较繁琐。
[0016] 现有技术合成丁酸氯维地平过程中尤其是式（II)合成过程中均需要分步精制除 杂脱色，操作较繁琐，工业化生产效率低，成本高。 三、
【发明内容】
[0017]本发明旨在提供一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，该方法操作简便、成本低， 产品颜色及纯度符合注射用丁酸氯维地平原料药要求。
[0018] 本发明高纯度丁酸氯维地平的制备方法，是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3_二氯亚 苄基乙酰乙酸甲酯为起始原料，经环合、水解、脱色和酸化析晶制得中间体一一4-(2,3_二 氯苯基)-1，4_二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸;所述中间体再与正丁酸氯甲 酯缩合、精制得到高纯度丁酸氯维地平，包括如下步骤：
[0019] (1)向异丙醇中加入3-氨基巴豆酸氰乙酯和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，加热 至回流反应6-8h，随后降温至35-45°C，加碱，保温搅拌反应2-4h，加活性炭脱色5-15min，过 滤，滤液于30-40°C滴加盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50°C减压干燥得中间体一一4_(2， 3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸，收率大于85 %。
[0020] (2)向乙腈中加入中间体、碳酸钾和正丁酸氯甲酯，加热至回流反应4-6h，随后降 温至室温，过滤，滤液于40-50°C减压浓缩至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脱色5-15min，过滤，滤液于30-40°C滴加正己烷析晶，过滤，40-50°C减压干燥得式（I)的目标产物 丁酸氯维地平，收率大于90 %。
[0021 ] 反应方程式如下：
[0023] 步骤（1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯与2，3_二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1: 1.1-1.2；
[0024]步骤(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯与异丙醇的质量体积比为lg:5-6ml;
[0025]步骤(1)中所述碱选自氢氧化钾或氢氧化钠；
[0026]步骤(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯与碱的摩尔比为1:1.5-2.0;
[0027]步骤(1)中所述活性炭与异丙醇的质量体积比为lg:50-100ml;
[0028] 步骤(1)中所述盐酸溶液的摩尔浓度为0.5-lmol/L;
[0029] 步骤(2)中所述中间体与乙腈的质量体积比为lg:5-6ml;
[0030] 步骤(2)中所述中间体与碳酸钾和正丁酸氯甲酯的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5; [0031]步骤(2)中所述中间体与乙酸乙酯的质量体积比为lg:2-3ml;
[0032] 步骤(2)中所述活性炭与乙酸乙酯的质量体积比为1g: 100-200ml;
[0033] 步骤(2)中所述中间体与正己烷的质量体积比为1g: 3-6ml。
[0034]发明人试图通过一锅煮法合成式（II)，结果只有采用2,3_二氯亚苄基乙酰乙酸甲 酯（IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)为原料在低级醇中环合、碱水解、酸化析晶可得到式(II) 的黄褐色结晶性固体，纯度仅约95%，且合成的丁酸氯维地平为淡黄色，纯度低于98.5%。 为了提高式(II)的纯度，发明人对反应溶剂、脱色析晶条件进行了再筛选和优化，结果发现 在异丙醇中反应所得式(II)的收率最高，而颜色及纯度与其他低级醇(如：甲醇、乙醇、正丙 醇、正丁醇)没有差异。发明人在环合反应液及碱水解反应液中加入适量活性炭脱色，结果 只有碱水解反应液脱色产品颜色明显改善，而产品纯度提高不明显。进一步研究发现，活性 炭在30-50°C脱色效果最好，50°C以上脱色产品杂质增加，而20°C以下没有脱色效果，经比 较最终确定35-45°C脱色5-15min。在式（II)酸化析晶过程中，发明人分别采用不同浓度的 盐酸、醋酸、磷酸及硫酸酸化，结果发现当酸的浓度大于lmol/L时，产品颜色逐渐加深，且杂 质增加。进一步改变酸滴加温度，在0-50°C范围内，温度升高，有利于改善产品颜色降低产 品杂质，其中30_40°C酸化，产品收率、纯度最高，最终选择用0.5-lmol/L盐酸溶液在30-40 °C酸化，产品纯度大于98.5%。因此，本发明式（II)的制备包含在碱水解反应液中脱色、保 温加稀酸酸化析晶过程。
[0035]另外，发明人通过试验发现丁酸氯维地平在乙酸乙酯/正己烷组合溶剂中结晶除 杂效果明显优于乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮及其组合物，活性炭对改善丁酸氯维地平颜 色有一定作用。故在丁酸氯维地平结晶过程中引入活性炭脱色工艺。
[0036]本发明制得的丁酸氯维地平为白色结晶。
[0037]本发明制得的丁酸氯维地平采用杂质对照法检测，已知杂质A、杂质B、杂质C未检 出，杂质D小于0.1 %，纯度大于99.9 % (HPLC法），中间体纯度大于98.5 %，结果见表1，色谱 图见图1 -3。分析方法如下：
[0038]色谱柱:Agilent TC C18(250mmX4.6mm，5.0ym)
[0039] 流动相:磷酸二氢钾溶液(取0.Olmol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至4.0)-乙腈(28:72)
[0040] 检测波长：365nm[0041 ]样品浓度:0.5mg/ml
[0042]流速：lml/min
[0043]进样量:20μ1
[0046]表1中间体及丁酸氯维地平有关物质检测结果
[0048]本发明制得的丁酸氯维地平采用气相色谱法检测残留溶剂含量