，结果溶剂残留量 均符合现行药典规定。
[0049]与现有的技术相比，本发明的有益效果是:采用一锅煮法合成式(II)中间体，简化 了工艺操作步骤，将脱色、除杂工艺有机融入反应后处理过程中，脱色同时提高产品纯度， 节约了生产成本。本发明制得的丁酸氯维地平颜色符合注射用丁酸氯维地平原料药要求， 总收率80 %以上，纯度大于99.9 % (HPLC法）。 四、
【附图说明】
[0050]图1-3是丁酸氯维地平杂质定位和本发明制得的中间体、纯品HPLC图谱。图中数据 为保留时间(min)。其中：
[0051]图1是丁酸氯维地平杂质定位HPLC色谱图[0052]图2是中间体HPLC色谱图 [0053]图3是丁酸氯维地平HPLC色谱图 五、
【具体实施方式】
[0054]下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
[0055]实施例1:
[0056]!、4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸中间体 的制备
[0057] 将3-氨基巴豆酸氰乙酯25.0g(162.16mmol)投入125ml异丙醇中，搅拌下投入2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯50.(^(183.08111111〇1)，加热至回流反应6-811，反应结束后降温至 35-45°C，向反应液中投入氢氧化钾13.8g(245.95mmol)，保温搅拌2-4h，随后投入1.3g活性 炭脱色5_15min，过滤，滤液于30_40°C下滴加0.5mol/L盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50 °C下减压干燥得中间体一一4-(2,3_二氯苯基)-1，4_二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸51.3g，收率88.81 %。
[0058] 2、丁酸氯维地平的制备
[0059]将步骤1制备的中间体51.3g(144.02mmol)投入260ml乙腈中，搅拌下投入正丁酸 氯甲酯29.0g(212.33mmol)和碳酸钾29.3g(212.00mmol)，加热至回流反应4-6h，降温至室 温，过滤，滤液于40-50°C减压浓缩至干，投入120ml乙酸乙酯，回流溶解，加1.2g活性炭脱色 5-15min，趁热过滤，滤液于30-40°C滴加180ml正己烷析晶，过滤，40-50°C减压干燥得目标 产物丁酸氯维地平60.lg，收率91.45%，纯度99.95% (HPLC法~ 7.25(m，2H)，7.08(t，lH)，6.02(s，lH)，5.75(dd，2H)，5.47(s，lH)，3.61(s，3H)，2.33(s， 3H)，2.31(s，3H)，2.26(t，2H)，1.62(q，2H)，0.92(t，3H))。
[0060]实施例2
[0061 ] !、4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸中间体 的制备
[0062] 将3-氨基巴豆酸氰乙酯25.0g(162.16mm〇l)投入150ml异丙醇中，搅拌下投入2,3_ 二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯53.(^(194.06111111〇1)，加热至回流反应6-811，反应结束后降温至 35-45°C，向反应液中投入氢氧化钠12.9g(322.50mmol)，保温搅拌2-4h，随后投入3.0g活性 炭脱色5_15min，过滤，滤液于30-40°C下滴加lmol/L盐酸溶液调pH值至5-6,过滤，40_50°C 下减压干燥得中间体一一4- (2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡 啶羧酸50.6g，收率87.60 %。
[0063] 2、丁酸氯维地平的制备
[0064] 将步骤1制备的中间体50g(140.37mm〇l)投入300ml乙腈中，搅拌下投入正丁酸氯 甲酯24.5g(179.38mmol)和碳酸钾24.8g(179.44mmol)，加热至回流反应4-6h，降温至室温， 过滤，滤液于40_50°C减压浓缩至干，投入150ml乙酸乙酯，回流溶解，加l.Og活性炭脱色5-15min，趁热过滤，滤液于30-40°C滴加250ml正己烷析晶，过滤，40-50°C减压干燥得目标产 物丁酸氯维地平59.2g，收率92.42 %。
[0065] 实施例3
[0066] 1、4- (2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸中间体 的制备
[0067]将3-氨基巴豆酸氰乙酯1.0kg(6.49mol)投入5.5L异丙醇中，搅拌下投入2,3_二氯 亚苄基乙酰乙酸甲酯2.0kg(7.32mol)，加热至回流反应6-8h，反应结束后降温至35-45°C， 投入氢氧化钾550.0g(9.80mol)，保温搅拌2-4h，随后投入60.0g活性炭脱色5-15min，过滤， 滤液于30-40°C滴加lmol/L盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50°C下减压干燥得中间体-- 4-( 2,3-二氯苯基）-1，4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸2. 11kg，收率 91.32%〇
[0068] 2、丁酸氯维地平的制备
[0069]将步骤1制备的中间体2.0kg(5.61mol)投入10L乙腈中，搅拌下投入正丁酸氯甲酯 850g(6.22mol)和碳酸钾860g(6.22mol)，加热至回流反应4_6h，降温至室温，过滤，滤液于 40-50°C减压浓缩至干，随后加入4L乙酸乙酯，回流溶解，加45g活性炭脱色5-15min，趁热过 滤，滤液于30-40°C滴加7L正己烷析晶，过滤，40-50°C减压干燥得丁酸氯维地平2.38kg，收 率92.89%。
【主权项】
1. 一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 向异丙醇中加入3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3_二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，加热至回 流反应6-8h，随后降温至35-45°C，加碱，保温搅拌反应2-4h，加活性炭脱色5-15min，过滤， 滤液于30-40°C滴加盐酸溶液调pH值至5-6，过滤，40-50°C减压干燥得中间体--4_( 2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸； (2) 向乙腈中加入中间体、碳酸钾和正丁酸氯甲酯，加热至回流反应4-6h，随后降温至 室温，过滤，滤液于40-50°C减压浓缩至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脱色5-15min，过 滤，滤液于30-40°C滴加正己烷析晶，过滤，40-50°C减压干燥得目标产物丁酸氯维地平。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤（1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯与2，3_二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1-1.2〇3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤（1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯与异丙醇的质量体积比为lg:5-6ml。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤（1)中所述碱选自氢氧化钾或氢氧化钠，3-氨基巴豆酸氰乙酯与所述碱的摩尔比 为1:1·5-2·0〇5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤(1)中所述活性炭与异丙醇的质量体积比为lg:50-100ml.6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤(1)中所述盐酸溶液的摩尔浓度为〇. 5-lmol/L。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤(2)中所述中间体与碳酸钾和正丁酸氯甲酯的摩尔比为1:1.1-1.5:1.1-1.5。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤(2)中所述中间体与乙腈的质量体积比为1g: 5-6ml。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤(2)中所述中间体与乙酸乙酯的质量体积比为1g: 2-3ml。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤(2)中所述活性炭与乙酸乙酯的质量体积比为lg:100-200ml; 步骤(2)中所述中间体与正己烷的质量体积比为lg:3-6ml。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯为起始原料，经环合、水解、脱色和酸化析晶制得中间体——4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸；所述中间体再与正丁酸氯甲酯缩合、精制得到高纯度丁酸氯维地平。本发明工艺简捷，操作方便，收率高，成本低，产品纯，更适合工业化生产。
【IPC分类】C07D211/90
【公开号】CN105461619
【申请号】CN201510926645
【发明人】吴标, 凌林, 王周红, 戴一
【申请人】合肥久诺医药科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月10日