一种奥扎格雷钠晶型化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，涉及一种奥扎格雷钠晶型化合物。
【背景技术】
[0002] 近年来，脑血栓、心肌梗死、周围动脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞等一系列血栓栓塞 疾病严重威胁着人类健康。据统计，其导致的死亡已达全球总死亡人数的51%。因此，血栓， 这个血管中的幽灵，为专科医生共同的对手，已成为人类健康最大的敌人。血栓栓塞性疾病 的表现从头到足都有。脑血管血栓可使患者出现一侧肢体功能障碍，即偏瘫、失语、视觉和 感觉障碍、昏迷，可致残、致死。心脏血管的血栓形成，即冠状动脉血栓形成，可导致严重的 心绞痛，甚至心肌梗死，每个血栓病人都需要进行抗血栓治疗治疗，抗血栓药物市场巨大。
[0003] 奥扎格雷钠 （sodium ozagrel)为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，因而具 有抗血小板聚积和扩张血管作用。动物实验表现，静脉给药能降低血浆TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉引起 的脑梗塞有预防作用。TXA2能参与许多循环系统疾病，如不稳定型心绞痛、冠脉痉挛和心肌 梗塞等。TXA2是连锁性的、即血小板和血管壁产生TXA2，然后激活或其它血小板，并刺激血 管壁产生更多的TXAS^XA〗能提高血小板膜的通透性，使其易于进入细胞，从而造成急性心 肌缺血，所以TXA2是许多缺血、缺氧和血栓性疾病的一个重要的潜在性病理介质。抑制TXA2 合成酶的生成，在治疗心血管系统疾病方面具有一定的价值，特别对一些循环性休克(失血 性休克、内毒素性休克和创伤性休克）、急性心肌缺血和心脏猝死等地治疗尤为独特，因此 人们十分关注。盐酸奥扎格雷是一种高选择性的TXA2合成酶抑制剂，能降低体内TXA2浓度， 促进PG12的生成，从而抑制血小板聚集及血栓形成。能迅速改变脑梗死患者的血液流变指 标，降低血粘度，使已聚集的血小板解聚，促进血栓溶解，以达到改善微循环，减轻神经功能 的损害程度。大量的临床研究表明盐酸奥扎格雷确实是一个治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗 塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状 方面的有效药物。因此，奥扎格雷的研制开发，将为我国提供一个新的特色的治疗急性血栓 性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和 并发脑缺血症状的优良药物。
[0004] 奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此，本领域通常将其制成钠盐（即奥扎格雷钠， 英文名：sodium ozagrel)，以提高其水溶性，但是，当将其制成钠盐后，其在水溶液中的稳 定性下降（参见JP2001316265)。目前，奥扎格雷在市场上销售的主要是奥扎格雷钠的注射 液，但由于钠盐的稳定性问题及注射剂本身的特征，这种钠盐制剂在贮存过程中可部分异 构化，转为顺式咪唑甲基肉桂酸，或者出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，不仅贮存 时间较短，运输上很不方便，还有可能给临床用药带来其它潜在的问题。目前国内外上市药 中有盐酸奥扎格雷普通压制片，然而这种剂型却存在以下问题：由于制备技术等原因，大多 数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不 可控，生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物 利用度较低。因此提高奥扎格雷钠口服给药时生物利用度具有积极的意义。
【发明内容】
[0005] 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其 理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子 内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。 本发明人在对原料药奥扎格雷钠进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得 了一种不同于现有技术的晶型结构的奥扎格雷钠新晶型化合物，并惊喜地发现该新晶型奥 扎格雷钠化合物的生物利用度明显优于现有技术的奥扎格雷。
[0006] 本发明的目的在于提供一种奥扎格雷钠晶型化合物，该晶型化合物是奥扎格雷钠 的一种新晶型结构，该晶型结构具有改善的生物利用度。
[0007] 同时，本发明的目的还在于提供所述的奥扎格雷钠晶型化合物的制备方法。
[0008] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 一种式(I)所示的奥扎格雷钠晶型化合物，其中， 式(I) 所述的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1 所示。
[0009] 更进一步地，该奥扎格雷钠晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
一些实施方式中将本发明所述奥扎格雷钠晶型化合物制备成了的药物组合物。
[0010] -些实施方式中将本发明所述奥扎格雷钠晶型化合物可以应用于制备治疗急性 血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍、及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收 缩和并发脑缺血症状方面的药物中。
[0011] -些实施方式中将本发明所述的药物组合物可以应用于制备治疗急性血栓性脑 梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍、及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发 脑缺血症状方面的药物中。
[0012]本发明还进一步提供所述的奥扎格雷钠晶型化合物的制备方法，该方法包括如下 步骤： 取奥扎格雷钠加入DMF与水体积比为1: 5的混合液中，加热至回流至全溶，回流搅拌条 件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷却至室温， 析出结晶，过滤，经干燥即得。
【附图说明】
[0013]图1:本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。 具体实施方案
[0014]下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[0015] 实施例1: 取5克奥扎格雷钠加入15ml DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回 流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷 却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
[0016] 将得到的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图 谱，如图1所示。
[0017] 元素分析结果： 实测值(计算值），C:62.39(62.40)、H4.42(4.43)、N: 11.18( 11.20)、0:12.78( 12.79) 实施例2: 取10克奥扎格雷钠加入30ml DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回 流搅拌条件下，缓慢滴加四氢呋喃与乙腈体积比为1:3的混合溶液，直至溶液浑浊，自然冷 却至室温，析出结晶，过滤，经干燥即得。
[0018] 将得到的奥扎格雷钠晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图 谱，如图1结果相近，图谱数据2Θ差值不超过± 0.2。
[0019] 元素分析结果： 实测值(计算值），c:62.37(62.40)、H4.40(4.43)、N: 11.16( 11.20)、0:12.78( 12.79) 实施例3: 取10克奥扎格雷钠加入25ml DMF与水体积比为1:5的混合液中，加热至回流至全溶，回 流搅拌