一种5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的化合物5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2. 1]庚烷-1-羧 酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 化合物5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2. 1]庚烷-1-羧酸（CAS: 1330763-18-2)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁氧羰 基-2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-羧酸这个物质虽有报道，但是没有发现适合工 业化的合成方法。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合， 适合工业化生产的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2. 1]庚烷-1-羧酸的合成方法。主要解决目前没 有适合工业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：5_叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-1-羧酸 的合成方法，本发明分六步，首先由化合物1和Boc酸酐在氢氧化钠溶液中反应，得到化合 物2,然后用2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3,接着化合物3与格式试剂反应 得到化合物4,用四氢锂铝还原化羧酸4得到化合物5,化合物5分两个阶段与正丁基锂和 对甲苯磺酰氯反应得到化合物6,最后化合物6加入高碘酸钠和三氯化钌，氧化得到最终化 合物7。
[0005] 本发明缩写的中文释义：TLC :薄层色谱法；Rf :比移值；TEMPO :2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶氧化物。
[0006] 上述反应中，溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、四氯化碳、二氯甲烷、水、乙腈中的 一种。第一步反应温度室温，四氢呋喃作溶剂；第二步反应温度室温，二氯甲烷作溶剂；第 三、四、五步反应温度o°c，四氢呋喃作溶剂；第六步反应温度室温，乙腈作溶剂。
[0007] 本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原 料4-羟基批略烧-2-竣酸，通过六步合成5-叔丁基氧撰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. 1] 庚烷-1-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达11. 4%，反应易于放大，操作方便。
【具体实施方式】
[0008] 本发明反应式如下：
实施例1 : 将化合物1 (50 g，0.382 mol)溶于四氢呋喃（500 mL)中，然后0摄氏度滴加氢氧 化钠水溶液（33.6 g，0.84 mol, 1M)，再滴加 B0C酸酐（82.4 g，0.382 mol).滴加完 毕，室温搅拌过夜。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比=10/1，Rf = 0.3)显示反应完毕。反 应液浓缩，除去四氢呋喃，然后用1N盐酸溶液酸化至pH = 2。水相用二氯甲烷萃取数次， 有机相干燥旋干，得到化合物2 (66.3 g)，收率：71%。
[0009] 将化合物2 (110g，0.476 mol)溶于二氯甲烷（2.0 L)，边搅拌边加入三氯异氰尿 酸（110 g，0.476 mol )，然后再加入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（3.7 g，0.0238 mol )，室 温反应lh，然后用水淬灭，过滤出不溶物，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥并真 空浓缩至干，得到化合物3 (78 g)，收率72%。
[0010] 将化合物3 (78 g，0. 34 mol)溶解于无水四氢呋喃（1. 0 L)中，边搅拌边滴加 乙烯基溴化镁（954 mL，0.954 m〇l，lM)的四氢呋喃溶液。滴加完毕，氮气保护下0°C反应 30min，TLC (二氯甲烷/甲醇体积比=10/1，Rf = 0. 3)显示反应完毕，饱和氯化铵水溶 液淬灭反应，然后真空浓缩掉大部分四氢呋喃，然后用1N盐酸调节pH到3~4,水相用二 氯甲烷萃取数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到粗品化合物4 (65 g)， 收率74%，没有进一步纯化，直接投下一步。
[0011] 粗品化合物4 (65 g，0.253 mol)溶解于无水四氢呋喃（200 mL)中，然后0°C分 批次加入四氢锂铝（11.5 g，0. 304 mol)，然后室温反应lh。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 =10/1，Rf = 0.8)显示反应完毕，然后先后用H20 (11.5 mL)，质量百分含量15%的氢氧 化钠水溶液（11.5 mL)和H20 (36 mL)淬灭反应，室温搅拌20min,然后过滤，滤饼用二氯 甲烷洗涤数次，滤液用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩至干。油状的粗品用硅胶柱色谱纯化 (石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1 ~ 5/1)得到纯的化合物5 (16. 5 g)，收率27%。
[0012] 将化合物5 (12 g，0.049 mol)溶解于无水四氢呋喃（200 mL)中，然后在氮气保 护下，0°C滴加正丁基锂（19. 7 mL，0.049 mol)。滴加完毕，搅拌30min，再分批次加入对甲 苯磺酰氯（9.3 g，0.049 mol)，0°C反应lh，然后再滴加正丁基锂（19. 7 mL，0.049 mol)。 同样温度下搅拌lh，TLC (二氯甲烷/甲醇体积比=20/1，Rf = 0.8)显示反应完毕。反应 用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，然后真空浓缩至干。所得粗 品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1 ~ 20/1)得到纯的化合物6 (8.0 g)，收率 73%。
[0013] 将化合物6 (4.5 g，0.02 mol)溶解于乙腈（50 mL)中，然后室温条件下分别加 入四氯化碳/水（50 mL/83 mL),碳酸氢钠（9. 07 g，0. 108 mol)，并搅拌15min，然后再分 别加入高碘酸钠（37.3 g，0. 1744 mol),三氯化钌（0.67 g，0.0032 mol)。反应搅拌过 夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比=4/1，Rf = 0)显示反应完毕。反应液过滤，滤液分 离出有机相。水相用1N盐酸调节pH值至4~5,并用二氯甲烷萃取数次，合并用机相，用 无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到化合物7(4.0 g)，收率82%。
[0014] IMeOD, δ 4.566-4.564 (s, 1H), 3.984-3.962 (q, 1H), 3.913-3.903 (br, 1H), 3.671-3.646 (d, 1H), 3.457-3.435 (d, 1H), 2.208-2.158 (t, 1H), 2.092-2.067 (d，1H), 1.470 (s，9H)。
[0015] 实施例2: 将化合物1 (200 g，1.53 mol)溶于四氢呋喃（1.5 L)中，然后0摄氏度滴加氢氧 化钠水溶液（128. 5 g，3. 21 mol, 1M)，B0C 酸酐（400. 7 g，L 84 mol) ·滴加完毕，室 温搅拌过夜。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比=10/1，Rf = 0.3)显示反应完毕。反应液浓