一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种1，4?二氮杂环庚烷衍生物的制备方法，该方法中，式(Ⅵ)化合物与式(Ⅴ)化合物在芳烃或者卤代烃溶剂中，在碱存在的条件下，在?5?0℃条件下进行进行大量偶联，偶联完成所得的式(Ⅳ)化合物通过TBAF脱去羟基保护，再通过Mitsunobu反应自身环合得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物在盐酸的乙酸乙酯溶液脱去氨基保护得到目标化合物1，4?二氮杂环庚烷衍生物。该方法合成步骤少，且各个步骤的反应条件温和，因而操作简单方便，降低了生产成本，更重要的是，用该方法合成1，4?二氮杂环庚烷衍生物，收率高。
【专利说明】
一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的制备方 法，1，4_二氮杂环庚烷衍生物作为药物，适用于脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑 血管障碍的预防和治疗，特别能够用作青光眼的治疗药。
【背景技术】
[0002] 已知的（s)-(-)-1-(4_氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮杂环庚烷是以下 式⑴
[0003]
[0004] 表示的化合物，特别是其盐酸盐-二水合物为水溶性的结晶，无吸湿性，化学稳定 性优异，因此能够用作医药品。这些异喹啉-5-磺酰胺化合物，已知能够用于脑梗塞、脑梗 塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗，特别能够用作青光眼的预 防和治疗药。
[0005] 目前，该化合物的制备方法有如下两种：
[0006] 方法一：
[0007] 皮·
^ %
[0008] 而化合物(3)通常采用如下方法进行制备：
[0009
[0010]即该方法是通过在二乙胺存在下在二氯甲烧中使用（S)-l_叔丁氧基幾基-3-甲 基-1，4-二氮杂环庚烷(3)和5-氯磺酰基-4-氟异喹啉(2)反应合成化合物(4)，接着在二氯 甲烷中加入三氟乙酸，将所得到的化合物(4)去保护剂，制得化合物(1);
[0011]此方法采用在拼接之前先合成7元氮杂环化合物(3)，而合成化合物(3)的操作步 骤长，而关环的方法多采用NaH等强碱，此方法在放大实验中操作复杂，难以控制，且对环境 污染较大，有害物除去困难，对人有刺激性，在化合物3的制备中Cbz(苄氧羰基)较难脱去， 故而不够理想；
[0012] 方法二：
[0013]
[0014] 该方法是在氟异喹啉环上逐级串联，串联步骤较长，造成总收率较低。且在制备1， 4_二氮杂环庚烷环时，在二甲亚砜中使用氢氧化钠，不易操作。另外，该方法在合成过程中 需要合成不稳定的中间体，而不稳定的中间体容易向其他化合物转换，稳定性较差，因而影 响了该方法的再现性。由此可见，该方法存在很明显的缺点和局限性。
【发明内容】
[0015] 为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种1，4-二氮杂环庚烷衍生物的 制备方法，该方法合成步骤少，且各个步骤的反应条件温和，因而操作简单方便，降低了生 产成本，更重要的是，用该方法合成1，4-二氮杂环庚烷衍生物，收率高。
[0016] 实现本发明上述目的所使用的技术方案为：
[0017] -种1，4_二氮杂环庚烷衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0018] 1)在芳烃或卤代烃溶剂中，在碱存在的条件下，式(VI)化合物和式（V )化合物在-5_30°C条件下发生偶联反应，生成式(IV)化合物，反应式如下：
[0019]
[0020] 式(VI)中，fcSCH烷基，PSCh烷氧基羰基，式（V)中，Xi为为F、Cl、Br或1，心为 Cl-4烷基；
[0021] 2)将步骤1)所得的式(IV)化合物脱去羟基保护得到式(ΙΠ )化合物，反应式如下：
[0022]
[0023] 3)式（ΙΠ )化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在的条件下发生光延反应， 自身环合得到式（Π )化合物，反应式如下：
[0024]
4)式（Π )化合物在酸性、-5_0°C条件下脱氨基保护得到式（I)化合物，即1，4_二氮 杂环庚烷衍生物，反应式如下：
[0026]
[0027]步骤1)中，所述的芳烃为甲苯，所述的卤代烃为二氯甲烷，优选二氯甲烷。
[0028]步骤1)中，所述的碱为三乙胺、二异丙胺或碳酸钾，优选三乙胺。
[0029] 步骤1)中的偶联反应在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为4-二甲氨基吡 啶。
[0030] 步骤2)中，脱羟基保护采用的试剂为四丁基氟化铵或者HC1 - MeOH溶液，优选四丁 基氟化铵。
[0031] 步骤3)中，溶解式(m)化合物所用的溶剂为四氢呋喃。
[0032]步骤4)中所使用的酸为三氟乙酸或者稀盐酸，优选稀盐酸。
[0033] 与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
[0034] 1)该方法中，式(VI)化合物与式（V )化合物在芳烃或者卤代烃溶剂中，在碱存在 的条件下，在-5_0°C条件下进行进行大量偶联，避免了现有合成方法中腈类溶剂、酰胺类溶 剂、亚砜类溶剂或脲类溶剂的使用，省去了现有技术方法一中化合物(3)制备过程中Ms保护 剂的脱去，偶联完成所得的式(IV)所示的化合物在脱去保护剂TBS后进行自身环合，然后脱 去七元氮杂环上的保护基P即得目标化合物。总之，该方法是一种新的合成1，4_二氮杂环庚 烷衍生物的工艺，实现了更加温和反应条件下的闭环，与现有技术相比，优化了操作。
[0035] 2)该方法合成路线短，反应条件温和，易操作，且目标产物收率高。
【具体实施方式】
[0036]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0037] 实施例1
[0038] 一种氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的制备方 法，其步骤是：
[0039] l)2-(S)-1-(4-氟异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二甲基 甲硅烷基氧基丙基)丙胺的制备：
[0040] 将2.3g (6.72mmo 1) 2- (S) -2-氨基-N-(叔丁氧羰基)-N- (3-叔丁基二甲基硅烷氧基 丙基)丙胺溶解于15ml二氯甲烷中，降温至-5-0 °C后向其中加入0.74g (7.33mmo 1)三乙胺和 0.15g 4-二甲氨基R比啶，搅拌下缓慢加入1.5g(6. lmmol )4_氟异喹啉-5-磺酰氯，在-5-0°C 下反应45min后升至20-30°C，在20-30°C反应16h，反应完成后，向反应后所得的体系中10mL 水，用8ml的二氯甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，将滤 液浓缩干燥后过色谱柱(洗脱剂:正己烷：乙酸乙酯= 8/1^5/1)，将过色谱柱所得的接收液 (接收液即为过色谱柱后收集的液体)浓缩干燥，得1.97g油状物A，收率为58.2%。
[0041 ]对油状物A进行检测，检测结果如下：
[0042] TLC:Rf = 0.42(正己烷 / 丙酮= 3/1)。
[0043] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S :9.39(lH，s) ,8.74( lH，d，J = 4.9Hz)，8.57(2H，d，J = 7·8Ηζ)，7·94(1H，t，J = 7·8Hz) ,3.59-3.69(lH，m)，3.46(2H，t，J = 6.0Hz) ,2.89-3.01 (4H, m)，1.66-1.77(2H，m)，1.48(s，9H)，1.08(3H，d，J=6.6Hz)，0.91(s，9H)，0.05(s，6H)。
[0044] 由上述检测结果可知，油状物A为2-(S)-l_(4-氟异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N_(叔丁 氧羰基)-N-( 3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺。
[0045] 2)2-(3)4-(4-氟异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-羟丙基)丙胺的 制备：
[0046]将1.68(2.88111111〇1)2-(3)-1-(4-氟异喹啉-5-亚磺酰氨基)-^(叔丁氧羰基)4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺溶解于12ml无水四氢呋喃中，向其中加入4.03ml lmol/L的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，20-30°C搅拌22小时，反应完成(TLC监控原料消 失），向反应后所得的体系中加入5ml饱和氯化铵溶液，用6ml二氯甲烷萃取3次，萃取完成 后，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干燥后过色谱柱(洗脱剂:二氯甲 烷：甲醇= 30/1-25/1)，将过色谱柱所得的接收液(接收液即为过色谱柱后收集的液体)浓 缩干燥，得1. 〇2g油状物B，收率为80.5 %。
[0047] 对油状物B进行检测，检测结果如下：
[0048] TLC:Rf = 0.31(二氯甲烷/甲醇= 9/1)。
[0049] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S:9.37(lH，s)，8.73(lH，d，J = 4.9Hz)，8.55(2H，d，J = 7.8Hz)，7.93(lH，t，J = 7.8Hz)，3.57-3.68(lH，m)，3.44(2H，t，J = 6.0Hz)，2.86-3.00(4H， m)，1.64-1.75(2H，m)，1.45(s，9H)，1.06(3H，d，J = 6.6Hz)。
[0050] 由上述检测结果可知，油状物B为2-(S)-l_(4-氟异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N_(叔丁 氧羰基)-N-(3-羟丙基)丙胺。
[0051] 3) (S)-叔丁基-4-[ (4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4-二氮杂环-1-羧酸酯 的制备：
[0052] N2保护下将4(2.26111111〇1)2-(5)-1-(4-氟异喹啉-5-亚磺酰氨基)-^(叔丁氧羰 基）-N-(3-羟丙基）丙胺溶解于4ml无水四氢呋喃中，降温至-5-0°C后，向其中缓慢加入 1.198(4.53111111〇1)的三苯基膦和0.928(4.531]1111〇1)的偶氮二甲酸二异丙酯（0]^0)，搅拌 30min后升温至20-30°C反应8-9h，将反应后所得的体系浓缩干燥后过色谱柱(洗脱剂:正己 烷:丙酮=3/1-5/2)，得到0.82g白色的油状物C，收率为85.6%。
[0053] 将对油状物C进行检测，检测结果如下：
[0054] TLC:Rf = 0.43(正己烷：丙酮= 2/3)。
[0055] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6,8(TC)S :9.36( lH，s)，8.65(lH，t，J = 2.4Hz)，8.53(lH， d，J = 8· 3Hz)，8·47(lH，d，J = 7.6Hz)，7.91-7.96(lH，m)，4.18-4.29(lH，m)，3.61-3·78(3Η， m)，3.11-3.43(3H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.47(9H，s)，0.95(3H，d，J=6.6Hz)。
[0056] 由上述检测结果可知，油状物C为(S)_叔丁基4_[ (4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4-二氮杂环-1-羧酸酯。
[0057] 4)(S)-(-)-l_(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的制备：
[0058] 将0.5g(S)_叔丁基4-[(4_氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4-二氮杂环-1-羧 酸酯溶解于5ml乙酸乙酯中，降温至-5-0 °C后，向其中缓慢滴加5ml 4N的盐酸乙酸乙酯溶 液，搅拌3-4小时，反应完成后，将反应后所得的体系过滤，将滤饼用12ml冷的乙酸乙酯进行 充分的淋洗，在冰水冷却的条件下，将淋洗后所得的固体加入到7ml质量百分浓度为3.6%-4.5%的氢氧化钠溶液中，并用12ml甲苯萃取2次，萃取完成后，用质量百分浓度为20%的氯 化钠溶液洗涤有机相，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得〇.29g淡黄色 无定形固体物，收率为78 %。
[0059] 对该淡黄色无定形固体物进行检测，检测结果如下：
[0060] 由HPLC分析结果，该无定形固体物的纯度为98.5%，其光学纯度测定结果为 99.9 % θθ 〇
[0061] HPLC测定条件：
[0062] 检测器:紫外吸光光度计(测定波长220nm)
[0063] 色谱柱：Inertsil0DV_3V( C>4.6mm*150mm)
[0064] 柱温：40 Γ
[0065] 流动相Α:水
[0066] 流动相B:乙腈
[0067] 流量：1.0ml/min
[0068] 面积测定时间：lOmin
[0069] 流动相的送液：
[0070]
[0071] lHMMR(400MHz，DMS0-d6)S:9.47(s，lH，Ar-H)，8.98(s，lH，Ar-H)，8.51(d，J= 7.9Hz，lH，Ar-H)，8.26(d，J = 7.9Hz，lH，Ar-H)，7.91(t，J = 7.9Hz，lH，Ar-H)，4.37~4.52 (m，lH，CH)，3.59~3.68(m，2H，CH2)，3.46~3.49(m，lH，CH)，3.18~3.28(m，2H，CH2)，2.99~ 3.9(m，lH，CH)，1.93~2.08(m，2H，CH2)，1.16(d，J = 6.4Hz，3H，CH3)。
[0072] 由上述检测可知，该淡黄色无定形固体物为(S)-(-)-l_(4-氟异喹啉-5-基)磺酰 基-2-甲基-1，4_二氮杂环庚烷。
[0073] 实施例2
[0074] -种(S)-(-)-l_(4-溴异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的制备方 法，其步骤是：
[0075] 1)2-(S)-1_(4-溴异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N_(叔丁氧羰基)-N_(3-叔丁基二甲基 甲硅烷基氧基丙基)丙胺的制备：
[0076]将 1.878(5.38111111〇1)2-(3)-2-氨基4-(叔丁氧羰基)4-(3-叔丁基二甲基硅烷氧 基丙基）丙胺溶解于5ml二氯甲烷中，降温至-5-0°C后向其中加入1.73g(17.13mmol)三乙 胺，搅拌下缓慢加入1.5g(4.89mmol )4_溴异喹啉-5-磺酰氯，在-5-0°C下反应45min后升至 20-30°C，在20-30°C下反应16h，反应完成后，向反应后所得的体系中8mL水，用6-8ml的二氯 甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干燥后过 色谱柱[洗脱剂:二氯甲烷：甲醇= (50:1)4(20:1)]，将过色谱柱所得的接收液(接收液即 为过色谱柱后收集的液体)浓缩干燥，得1.88g浅黄色的油状物A，收率为69.1 %。
[0077] 对油状物A进行检测，检测结果如下：
[0078] TLC:Rf = 0.52(二氯甲烷/甲醇= 18/1)。
[0079] lHMffi(400MHz，CDCl3)S:9.41(lH，s)，8.76(lH，d，J = 4.9Hz)，8.60(2H，d，J = 7·8Ηζ)，7·96(1H，t，J = 7·8Hz) ,3.57-3.69(lH，m)，3.43(2H，t，J = 6.0Hz) ,2.87-3·03(4Η， m)，1.63-1.75(2H，m)，1.46(s，9H)，1.06(3H，d，J=6.6Hz)，0.93(s，9H)，0.07(s，6H)。
[0080] 由上述检测结果可知，油状物A为2-(S)-1-(4-溴异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N-(叔丁 氧羰基)-N-( 3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺。
[0081] 2)2-(S)-1-(4-溴异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-羟丙基)丙胺的 制备：
[0082] 将1.2g 2-(S)-1-(4-溴异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N-(叔丁氧羰基)-N-(3-叔丁基二 甲基甲硅烷基氧基丙基)丙胺溶解于12ml无水四氢呋喃中，向其中加入2.34ml lmo 1/L的四 丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，20-30°C下搅拌12小时，反应完成(TLC监控原料消失），向反应 后所得的体系中加入5ml饱和氯化铵溶液，用8ml二氯甲烷萃取3次，萃取完成后，所得的有 机相先用6mL饱和氯化铵溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩干燥后过 色谱柱(洗脱剂:二氯甲烷：甲醇= 30/1 - 25/1)，将过色谱柱所得的接收液(接收液即为过 色谱柱后收集的液体)浓缩干燥，得0.8g油状物B，收率为82.3%。
[0083]对油状物B进行检测，检测结果如下：
[0084] TLC:Rf = 0.48(二氯甲烷 / 甲醇= 9/1)。
[0085] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S:9.34(lH，s)，8.70(lH，d，J = 4.9Hz)，8.52(2H，d，J = 7.8Hz)，7.95(lH，t，J = 7.8Hz)，3.55-3.66(lH，m)，3.46(2H，t，J = 6.0Hz)，2.84-3.03(4H， m)，1.62-1.76(2H，m)，1.43(s，9H)，1.08(3H，d，J = 6.6Hz)。
[0086] 由上述检测结果可知，油状物B为2-(S)-1-(4-溴异喹啉-5-亚磺酰氨基)-N-(叔丁 氧羰基)-N-(3-羟丙基)丙胺。
[0087] 3) (S)-叔丁基4_[ (4-溴异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4-二氮杂环-1-羧酸酯 的制备：
[0088] N2保护下将0.78(1.59臟〇1)2-(5)-1-(4-溴异喹啉-5-亚磺酰氨基)4-(叔丁氧羰 基）-N-(3-羟丙基）丙胺溶解于4ml无水四氢呋喃中，降温至-5-0°C后，向其中缓慢加入 0.838(3.17111111〇1)的三苯基膦和0.648(3.17111111〇1)的偶氮二甲酸二异丙酯（0140)，搅拌 30min后升温至20-30°C反应14-16h，将反应后所得的体系浓缩干燥后过色谱柱(洗脱剂:正 己烷:丙酮=3/1-5/2)，得到0.59g白色的油状物C，收率为87.3%。
[0089] 将对油状物C进行检测，检测结果如下：
[0090] TLC:Rf = 0.48(正己烷：丙酮= 2/3)。
[0091] 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S:9.33(lH，s)，8.71(lH，t，J = 2.4Hz)，8.53(lH，d，J = 8·3Hz)，8.49(lH，d，J=7·6Hz)，7·93-7·98(lH，m)，4.16-4.27(lH，m)，3.60-3.77(3H，m)， 3.13-3.45(3H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.49(9H，s)，0.97(3H，d，J=6.6Hz)。
[0092] 由上述检测结果可知，油状物C为（S)_叔丁基4-[(4_溴异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4-二氮杂环-1-羧酸酯。
[0093] 4)(S)-(-)-1-(4-溴异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的制备：
[0094] 将〇 . 4g(丨.2mm〇l) (S)-叔丁基4-[ (4-溴异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1，4_二氮 杂环-1-羧酸酯溶解于5ml氯仿中，降温至-5-0°C后，向其中缓慢滴加4ml 4N的盐酸二氧六 环溶液，搅拌3-4小时，反应完成后，将反应后所得的体系过滤，将滤饼用8ml冷的二氯甲烷 进行充分的淋洗，在冰水冷却的条件下，将淋洗后所得的固体加入到6ml质量百分浓度为 3.6 %-4.5 %的氢氧化钠溶液中，并用8ml甲苯萃取2次，萃取完成后，用质量百分浓度为 20%的氯化钠溶液洗涤有机相，将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得 0.27g淡黄色无定形固体物，收率为68 %。
[0095] 对该淡黄色无定形固体物进行检测，检测结果如下：
[0096] TLC:Rf = 0.32(正己烷 / 乙酸乙酯= 3/1)。
[0097] 1H 匪R( 400MHz，DMS0-d6) δ : 1 · 20 (d，3H，J = 6 · 4Hz，CH3)，1 · 93-2 · 07 (m，2H，CH2)， 3.03-3.12(m，lH，CH)，3.21-3.34(m，2H，CH 2)，3·42-3·45(ι?，1H，CH)，3.56-3.65(m，2H，CH2)， 4.33-4.53(m,lH,CH),7.90(t,lH ,J = 7.9Hz,Ar-H) ,8.27(d, 1H ,J = 7.9Hz ,Ar-H) ,8.52(d, lH，J = 7.9Hz，Ar-H)，8.99(s，lH，Ar-H)，9.48(s，lH，Ar-H)〇
[0098] 由上述检测结果可知，该淡黄色无定形固体物为(S)-(-)-l_(4-溴异喹啉-5-基） 磺酰基-2-甲基-1，4-二氮杂环庚烷。
【主权项】
1. 一种I，4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1)在芳控或面代控溶剂中，在碱存在的条件下，式(VI)化合物和式（V)化合物在-5-30 °C条件下发生偶联反应，生成式(IV)化合物，反应式如下：\ s.i. .、、' \ 义. 烧 身 吏 环 B Q2. 根据权利要求1所述的1,4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1) 中，所述的芳控为甲苯，所述的面代控为二氯甲烧。3. 根据权利要求1所述的1,4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1) 中，所述的碱为=乙胺、二异丙胺或碳酸钟。4. 根据权利要求1所述的1，4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于:步骤1)中 的偶联反应在催化剂存在的条件下进行，所述的催化剂为4-二甲氨基化晚。5. 根据权利要求1所述的1,4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于：步骤2) 中，脱径基保护采用的试剂为四下基氣化锭或者HCl - MeO田容液。6. 根据权利要求1所述的1,4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于：步骤3) 中，溶解式(m)化合物所用的溶剂为四氨巧喃。7. 根据权利要求1所述的1,4-二氮杂环庚烧衍生物的制备方法，其特征在于:步骤4)中 所使用的酸为立氣乙酸或者稀盐酸。
【文档编号】C07D401/12GK105906609SQ201610332503
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】王小华, 张留, 丁冠军, 黄楚华
【申请人】武昌理工学院